Острые респираторно-вирусные инфекции (ОРВИ) занимают лидирующее место среди причин заболеваемости и временной утраты нетрудоспособности среди лиц молодого возраста. Даже в межэпидемический период ими болеет 1/6 часть планеты. В Украине ежегодно острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) болеют 10-14 млн. человек, что составляет 25-30% всей и 75-90% инфекционной заболеваемости в нашей стране [7]. По данным национального центра эпидемиологии и здоровья популяции ВООЗ ОРВИ – одна из причин смертности во всех странах и главная причина преждевременной смерти в странах, где показатель смертности самый высокий [10]. Эти заболевания являются основной причиной обращения к врачу и госпитализаций у детей, а также обуславливают огромное количество продаж ОТС и рецептурных препаратов [11, 12]. Взрослые болеют ОРВИ в среднем 2-3 раза в год, дети 5-8 раз в год на протяжении первых лет жизни. По мень-шей мере, 3,9 млн. детей умирают ежегодно в развивающихся странах от серьезных последствий этих инфекций (WHO, 2002). 70-80 % смертельных случаев при ОРВИ связаны с развитием пневмонии. В развивающихся странах заболевания нижних дыхательных путей на фоне вирусных инфекций возникают в 10-50 раз чаще, что связано с восприимчивостью к суперинфекциям на фоне плохой гигиены и питания, раннего отказа от грудного вскармливания, малого веса при рождении, а также в семьях курильщиков [10].

Несмотря на то, что смертность от ОРВИ значительно снизилась в развитых странах, показатель первичной заболеваемости там не существенно отличается от стран третьего мира. Кроме того, этот показатель растет, что связано с процессами урбанизации и миграции населения. Вирусы, являющиеся возбудителями острых заболеваний верхних дыхательных путей, идентичны в развитых и развивающихся странах. На сегодняшний день насчитывают более 200 видов возбудителей ОРВИ [2], включая, прежде всего, вирус гриппа, вызывающий около 20% всех вирусных инфекций, а затем парагрипп, риновирусную, аденовирусную, коронавирусную и респираторно-сцинцитиальную инфекции, «САРС» (атипичная пневмония), реовирусную инфекцию и энтеровирусные заболевания. Все возбудители ОРВИ, имеющие общие патогенетические механизмы развития, отличаются высокой контаги-озностью, т.к. передаются воздушно-капельным путем, поражая верхние дыхательные пути. Поэтому, по-мнению С.Л. Рыбалко и соавт. [9] препараты для лечения ОРВИ должны обладать следующими фармакодинамическими свойствами:

• прямым противовирусным действием на всех стадиях развития вирусной инфекции;
• прямым противовирусным действием широкого спектра (воздействовать на РНК и ДНК-вирусы);
• подавлять нейраминидазную активность вирусов гриппа;
• высокой биодоступностью и тропностью к слизистой оболочке ВДП;
• детоксикационными и антиоксидантными механизмами действия;
• иммунотропным действием, без развития рефрактерности иммунных клеток.

Согласно приказа МОЗ Украины от 12.08.2009 г. № 590 «Про затвердження Методичних рекомендацій «Принципи діагностики та лікування хворих на гострі респіраторні вірусні захворювання» [6] в стандарты лечения ОРВИ включены аскорбиновая кислота, рутин, антигистаминные препараты ІІ и ІІІ поколения, секретолитики, антибактериальные препараты (макролиды, фторхинолоны, цефалоспорины, защищенные пенициллины) для пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких (ХНЗЛ), са-харным диабетом, наличием хронических очагов инфекции, а также противовирусные препараты. Относительно рекомендаций ВООЗ 2002 г., для лечения ОРВИ рекомендовано применять противовирусные, иммуномодулирующие и симптоматические препараты. Так как ведущим симптомом при ОРВИ, а особенно при гриппе является лихорадка, основное место среди симптоматической терапии занимают анальгетики-антипиретики. В качестве жаропонижающего препарата наиболее рационально использовать парацетамол, учитывая его высокую эффективность и безопасность, особенно у детей [4, 5].

К сожалению, в нашей стране, как и в других странах СНГ, антибио-тики системного действия остаются самой назначаемой группой препаратов для лечения детей с острыми респираторными заболеваниями, и они все еще часто используются при вирусной этиологии этих заболеваний. По данным исследования, проведенного параллельно в 5 регионах России [13], у детей ОРВИ в 78,4 % случаев протекала в виде «простуды», в 9,3 % – в виде острого бронхита, в 8 % – в виде тонзиллита и в 3,7 % случаев в виде пневмонии. Антибактериальная терапия была назначена у 43 % детей с «простудой», 78 % пациентов с острым бронхитом, 99,2 % случаев острого тонзиллита и в 100 % случаев пневмонии. Термин «простуда» или «Influenza» является довольно распространенным понятием в странах западной Европы, США и др. Он подразумевает симптомокомлекс, характерный для всех ОРВИ, и включает недомагание, першение и боль в горле, насморк, лихорадку. Понятие «простуда» подчеркивает вирусную природу ОРЗ. Назначение антибактериальных препаратов у половины таких больных, по-меньшей мере, не рационально.

Принимая во внимание, частоту заболеваемости ОРВИ, высокую контагиозность, риск серьезных осложнений, смертность, а также сложность в выборе адекватной терапии, особенно актуальным становится вопрос профилактики вирусных инфекции верхних дыхательных путей. В настоящее время выделяют следующие виды профилактики [1]:

• неспецифическая фармакопрофилактика предусматривает использо-вание растительных иммунотропных препаратов (адаптогенов) и иммуномодуляторов бактериального происхождения и их синтетических аналогов;
• противовирусные химиотерапевтические препараты в период подъема заболеваемости гриппа;
• специфическая профилактика – вакцинация.

Согласно стандартам, профилактика ОРВИ в Украине должна осу-ществляться путем вакцинации и химиопрофилактики. Поэтому необходимо остановиться более детально на данных видах профилактики. Что касается вакцинации, то ее необходимо проводить за 2-3 месяца до ожидаемого начала эпидемии соответственно ведущему штамму вакциной. Эффективность вакцинации зависит от прогнозируемости циркулирующего в данном эпидемическом сезоне штамма гриппа, а также от количества привитых в популяции. Вирусу гриппа присуща крайне высокая изменчивость [8, 9]. Вакцины подбираются по принципу наибольшего сходства со штаммами, циркулирующими в популяции. Это объясняется тем, что существует частичный перекрестный иммунитет в пределах подтипов одного серотипа. Обычно вакцинация эффективна у лиц среднего и молодого возраста - у 60-90% вакцинированных образуется защитный титр антител. У детей и пожилых людей эф-фективность вакцинации от гриппа существенно ниже – защитный титр ан-тител образуется только в 30-60 % случаев. Кроме того, антитела, которые образовались, могут не соответствовать полностью антигенам циркулирующего штамма вируса, поэтому обычно эффективность вакцины снижается еще на 20-30 %. Даже лица, которые имеют защитный титр антител против циркулирующих штаммов, могут заболеть гриппом, но заболевание будет иметь легкое течение. Таким образом, прививка не дает полной гарантии защищенности от гриппа [7].

Относительно химиопрофилактики также остается ряд нерешенных вопросов. В эпидсезоне 2009-2010 г. была объявлена пандемия гриппа, вызванная гриппом А (H1N1 2009), гриппом В и сезонным гриппом А (H3N2). Уже к 2010-2011 г. ситуация изменилась (Табл. 1, 2) [14].

Таблица 1
Заболеваемость гриппом в Европе в 2009-2010 и 2010-2011 годах на 100 тыс. населения

Таблица 2
Распространенность штаммов гриппа А в Европе в 2009-2010 и 2010-2011 годах на 100 тыс. населения

Использование известных противовирусных препаратов в качестве профилактики и лечения имело некоторые негативные стороны.

В 2009-2010 г. 97 % больных гриппом А (H1N1 2009) и 100 % больных гриппом В были чувствительны к озельтамивиру и занамавиру (ингибиторы нейраминидазы). Всего 3526 пациентов были тестированы на чувствительность к этим препаратам. У 109 (3,1 %) вирусов А (H1N1 2009) произошла мутация NA H275Y. Этот вирус стал нечувствительным к данным препаратам. Все вирусы гриппа А (H1N1 2009), и гриппа А (H3N2) были резистентны к адамантанам [14]. Кроме того, высокая стоимость, большое количество побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, узкий спектр действия химически синтезированных противовирусных препаратов поднимает дискуссионность вопроса применения данных препаратов с целью про-филактики гриппа и других ОРВИ.

Именно в период пандемии гриппа (декабрь 2009 – февраль 2010 г.) в Украине было проведено многоцентровое постмаркетинговое открытое исследование по изучению применения препарата Альтабор, таблетки по 20 мг, производства ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ» для профилактики гриппа и острых респираторных инфекций.

По данным МЗ Украины рост заболеваемости гриппом и ОРВИ с декабря 2009 по февраль 2010 года был зафиксирован в десяти контрольных городах страны ( Винница, Днепропетровск, Донецк, Запорожье, Киев, Одесса, Симферополь, Харьков, Чернигов) и был обусловлен преимущественной циркуляцией среди населения вируса гриппа А (H1N1). Учитывая сложившуюся неблагоприятную эпидемическую обстановку в период проведения исследования, изучение эффективности Альтабора в профилактике ОРВИ и гриппа является актуальным и значительно повышает ценность полученных результатов.

В отличие от синтетических противовирусных препаратов Альтабор является растительным препаратом. Действующее вещество – субстанция сухого экстракта соплодий ольхи серой и ольхи клейкой, содержит смесь олигомерных эллаготаннинов (гликозидов на основе фенолокислот эллаговой, галловой, дилактона валониевой кислоты). По данным экспериментального изучения субстанции и лекарственной формы альтабора показано, что полифенольные соединения экстракта проявляют выраженные противовирусные свойства по отношению нескольких штаммов вируса гриппа, везикулярного стоматита и простого герпеса. Установленный механизм противовирусного действия альтабора состоит в индукции синтеза интерферона, угнетении активности нейраминидазы вируса гриппа, а также вирус-специфической тимидинкиназы вируса герпеса. Результатом этого является ингибирование синтеза вирусной ДНК и сокращение инфекционного периода. Широкий спектр антибактериального действия альтабора по отношению к грамположительным (золотистый стафилококк, сенная палочка) и грамотрицательным (кишечная палочка, синегнойная палочка, мирабельный протей, клебсиелла) микроорганизмов также является позитивным показателем для препарата в лечебном процессе. Дополнительными свойствами альтабора являются выраженные антиоксидантный, противовоспалительный, мембраностабилизирующий и анальгезирующий эффекты.

Цель исследования

Целью данного исследования было изучение эффективности и переносимости препарата Альтабор, таблетки по 20 мг для профилактики гриппа и ОРВИ, а также их осложнений.

Дизайн исследования

В исследование было включено 200 пациентов (124 женщин, что составило 62 % и 76 мужчин, соответственно 38 %) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст – 38,84±0,87 лет), которым назначался альтабор в дозе 40мг (2 таблетки) 3 раза в день в течение недели.

Исследование проводилось на базе 5 лечебных учреждений (3 из них расположены в г. Харькове и 2 – в Киеве). Соответственно все пациенты были условно разделены на 5 групп. Основным критерием включения было отсутствие на момент начала исследования симптомов гриппа или других ОРВИ и их осложнений. Однако при проведении анализа эффективности 13 испытуемых были исключены из исследования, т.к. не соответствовали этому основному критерию (у них были выявлены симптомы ОРВИ), но для анализа переносимости они были оставлены, потому что этот фактор не оказывал существенного влияния на данный показатель. Соответственно, анализ эффективности был проведен у 187 пациентов, переносимости – у 200 исследуемых.

Критериями не включения были:

• известная гиперчувствительность к компонентам препарата,
• отягощенный аллергологический анамнез,
• беременность, период кормления грудью,
• наличие сопутствующих декомпенсированных заболеваний или ост-рых состояний, способных существенно повлиять на результаты исследования,
• участие в любом другом клиническом исследовании в течение по-следнего месяца.

В связи с наличием сопутствующей патологии, не соответствующей критериям не включения, 36 пациентов помимо исследуемого препарата принимались другие лекарственные препараты, за исключением:

• пероральных и парентеральных противовирусных препаратов, в том числе иммуностимуляторов;
• антибактериальных препаратов системного действия;
• фитопрепаратов.

Обследование пациентов проводилось на 1-й, 8-й и 15-й день исследования. Оно включало опрос добровольцев, осмотр и данные лабораторных исследований (клинический анализ крови) на 1-й и 8-й день исследования, с 1-го по 7-й день велся дневник пациента, на 15-й день исследования проводился опрос в телефонном режиме. В Дневнике пациенты отмечали факт приема препарата (утро, день, вечер), возможное появление клинических симптомов ОРВИ/гриппа (першение в горле, насморк, головная боль, мышечная боль), указывались ЧСС и температура тела. Также оценивалось общее состояние (хорошее, удовлетворительное, плохое) и указывалось наличие нежелательных реакций.

Контрольная группа в данном исследовании не предусматривалась.

Статистический анализ данных проведен в два этапа на базе показателей, занесенных в индивидуальную регистрационную форму и дневник пациента. Учитывая, что исследование проводилось на 5 клинических базах, на первом этапе статистического анализа была дана оценка однородности выборки пациентов. Далее статистические расчеты были проведены в отношении оценки эффективности и переносимости исследуемого препарата в каждой из пяти групп.

Результаты оценки эффективности

До начала исследования у 187 пациентов, данные которых включены в анализ эффективности, не наблюдалось симптомов ОРВИ и гриппа, т.е. отсутствовали кашель, першение в горле, заложенность носа и насморк. Аускультативно в легких выслушивалось везикулярное дыхание. Препарат считался эффективным, если на 8-й и 15-й день обследования отсутствовали указанные симптомы.

Сравнение показателей Дневников пациентов

Показатель «общее состояние»

Оценка эффективности влияния терапии на показатель «общее состояние» проводилась с помощью метода МакНемара.

Для групп № 1, 2 и 5 показатель «общее состояние» ни для одного пациента не характеризовался категорией «плохое». В группе № 3 лишь у 1 пациента (2,5 %) на 4-й день наблюдения показатель «общее состояние» характеризовалось как «плохое», а также в группе № 4 только 1 исследуемый (2,5 %) с 4-го по 7-й дни исследования отметил «плохое» «общее состояние». Это свидетельствует о хорошей переносимости и эффективности препарата Альтабор, применяемого с целью профилактики ОРВИ.

По данным дневников пациентов частота встречаемости «удовлетворительного» общего состояния в 3-й и 5-й группах практически не изменяется в течение 7-дневного курса лечения исследуемым препаратом. В остальных группах относительные частоты, характеризующие «удовлетворительное» состояние, остаются на одном уровне или недостоверно снижаются с увеличением продолжительности приема препарата (рис. 1).

Рис. 1. Относительная частота встречаемости общего состояния оце-ненного как «удовлетворительное»

Исходно частота встречаемости «хорошего» общего состояния значительно превышает долю «удовлетворительного» и «плохого». В группе № 1 общее состояние пациентов в 1-й, 8-й и 15-й дни не изменялось у всех испытуемых, и было охарактеризовано как «хорошее» в 100 % случаев. Через 7 дней приема препарата количество пациентов с оцененным общим состоянием как «хорошее» незначительно возрастает во всех исследуемых группах.

Показатель «температура тела»

Параметр «температура» изменялся только у 1 пациента из группы №1, так что частота появления температуры в эти дни составила 1,7 %, т.е. заболел только 1 из 187 пациентов. На 7-й день у 100 % пациентов температура была в норме, что свидетельствует об эффективности применения препарата Альтабор, таблетки при 7-мидневном курсе приема.

Показатель «першение в горле»

Параметр «першение в горле» изменялся у 11 из 187 пациентов в группах № 1, 3 и 4, так что дальнейший анализ проводился для этих групп. По всей видимости, оно было обусловлено вяжущими свойствами препарата.

В группе № 1 данный симптом был отмечен 1,7 % пациентов со 2-го по 7-й дни исследования и 3,4 % – на 5-й день исследования.

В группе № 3 «першение в горле» отмечали 2,5 % пациент с 3-го по 7-й дни исследования и 7,5 % – на 2-й день исследования.

В группе № 4 у 5 % испытуемых отмечался данный симптом с 3-го по 5-й день, и на 6-й день наблюдался только у 1 из них (2,5 %) (рис. 2).

Рис. 2. Относительная частота встречаемости «першения в горле»

Исходя из данных на графике, можно говорить о положительном влиянии Альтабора на динамику данного показателя на 7-й день исследования во всех группах пациентов.

К 7-му и 15-му дням исследования не было отмечено возникновения симптома «першение в горле», что свидетельствует об эффективности при-менения препарата Альтабор, таблетки по 20 мг.

Показатель «насморк»

Насморк зафиксирован у 2 пациентов в группах № 1 и 3, поэтому дальнейший анализ проводился для этих групп. В 1-й группе по данным дневников пациентов насморк был зафиксирован у 1 испытуемого (1,7 %) с 3-го по 7-й дни наблюдения, в 3-й группе также у 1 пациента (2,5 %) отмечался насморк с 4-го по 7-й дни исследования (рис. 3).

Рис. 3. Относительная частота встречаемости «насморк»

Показатель «головная боль»

Головная боль зафиксирована у 18 пациентов из групп № 1, 3 и 4 по-этому дальнейший анализ проводился для этих групп (рис. 4). Необходимо отметить, что наличие головной боли было обусловлено, главным образом, сопутствующими цереброваскулярными заболеваниями, артериальной гипертензией, вертеброгенными причинами.

В группе № 1 «головная боль» у 1,7 % пациентов отмечалась на 2-й, и с 5-го по 7-й дни исследования, а также у 3,4 % человек на 3-й день наблюдения.

В группе № 3 данный показатель отмечен у 2,5 % испытуемых на 1-й и с 3-го по 7-й дни исследования.

В группе № 4 «головная боль» наблюдалась у 2,5 % пациентов со 2-го по 6-й дни эксперимента, у 5 % испытуемых – с 4-го по 6-й дни, а также у 7,5 % человек – на 4-й день исследования.

Рис.4. Относительная частота встречаемости «головная боль»

Максимальная относительная частота появления головной боли составила 6,9 % для 1-й группы, 15% – для 3-й и 10% – для 4-й (4-й день).

В результате применения Альтабора к 7-му дню исследования отмечается положительная динамика встречаемости головной боли во всех группах.

Показатель «боль в мышцах»

Боль в мышцах зафиксирована у 1 пациента (2,5 %) из группы № 3, поэтому дальнейший анализ проводился только для этой группы. Отмечена положительная динамика снижения этого показателя на 7-й день исследования, что говорит об эффективности исследуемого препарата.

Таким образом, применение препарата Альтабор, таблетки по 20 мг способствует снижению риска заболевания ОРВИ и гриппа у населения из группы «высокого риска» – контакт с больными в период сезонного подъема заболеваемости (сотрудники ЛПУ, сотрудники учебных заведений и др.).

Тем не менее, согласно данных Дневника пациента у 2 испытуемых (1,07 %), участвовавших в исследовании, лечение Альтабором можно считать неэффективным, т.к. у них в процессе исследования до 8-го дня включительно наблюдались симптомы ОРВИ/гриппа.

При профилактике ОРВИ и гриппа применение препарата Альтабор повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям, обеспечивая снижение заболеваемости при неблагоприятной эпидемиологической обстановке. С учетом того, что заболеваемость ОРВИ и гриппом в период клинического исследования в Киевской и Харьковской областях составляла в среднем 4 %, а заболеваемость после профилактического приема препарата Альтабор, таблетки по 20 мг составила 1,07 %. Таким образом, применение препарата Альтабор по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 7 дней следует считать эффективным.

По результатам физикального осмотра (День 8) и сбора информации со слов пациентов в телефонном режиме (День 15) случаев развития осложнений гриппа/ОРВИ (пневмония, абсцесс лёгкого, эмпиема, синусит, отит, энцефалит, менингит, миокардит, токсико-аллергический шок) не установлено. Таким образом, по влиянию на «частоту развития осложнений заболевания» у пациентов, принявших 7-дневный курс профилактики препаратом Альтабор (оценивается на 8 и 15 дни исследования) препарат следует считать эффективным в 100 % случаев.

Результаты оценки безопасности

Анализ переносимости включал данные 200 пациентов, принимавших исследуемый препарат.

В данном исследовании у 18 пациентов зарегистрировано 30 случаев побочных реакций / побочных явлений (ПР/ПЯ). Все связаны с жалобами пациентов – 18 случаев головной боли, 11 случаев першения в горле и 1 случай – головокружение.

Все ПР/ПЯ, зарегистрированные во 2-7 дни исследования имели сла-бую степень выраженности. Терапия ПР/ПЯ не проводилась, предпринятые действия – никаких, исход – выздоровление без остаточных явлений.

По результатам данного исследования переносимость исследуемого препарата оценивается как «хорошая». Все зарегистрированные случаи ПР/ПЯ были отнесены к несерьезным, легкой степени тяжести и не требовали лечения. Связь с приемом препарата была оценена как сомнительная (маловероятная) в случае с головной болью и головокружением или вероятная в случае ПР (першение в горле).

В настоящее время имеются положительные отзывы о препарате Альтабор со стороны других исследователей. Добра Е.А. отмечает [3], что у взрослых, а особенно у пожилых людей, значительно подверженым осложнениям при вирусных заболеваниях, для профилактики ОРВИ и гриппа хорошо зарекомендовал себя препарат Альтабор, обладающий всеми преимуществами, свойственными лекарственным средствам природного происхождения. Это поливалентность действия за счет присутствия в составе Альтабор комплекса биологически активных веществ ольхи, а также отсутствие нефротоксического и гепатотоксического действия, возможного при приеме синтетических лекарственных препаратов [3].

Выводы

Острые вирусные заболевания респираторного тракта в настоящее время остаются одной из ведущих медицинских проблем во всем мире, учитывая частоту заболеваемости, осложнений, смертности, высокую контагиозность, сложность в выборе рациональной терапии. Профилактика ОРВИ является наиболее оптимальным путем решения этой проблемы.

Таким образом, в условиях эпидемии гриппа и ОРВИ в профилактических целях научно обосновано применение препарата Альтабор в дозе 40 мг (2 таблетки) 3 раза в день в течение 7 дней, достоверно снижающего частоту заболеваемости и риска возникновения осложнений в течение 15 дней с момента приема препарата.

Препарат Альтабор, производства ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ» является не только эффективным, но и безопасным, хорошо переносится, случаи першения в горле единичны, что объясняется вяжущими свойствами данного препарата.

Список литературы

1. Валюх C.В., Штрыголь С.Ю., Осташко В.Ф. «Острые респираторные вирусные инфекции: совре менные подходы к лечению и профилактике» // Провизор. – 2008. - № 1 (on-line)
2. Гриневич О.И., Матяш В.И. «Этиопатогенетические профилактика и лечение гриппа и ОРВИ: новые возможности» // Український медичний часопис (online) – 2001.- № 4 (84) VII-VIII (on-line)
3. Добра Е.А. «Противовирусные лекарственные средства в фармакотерапии гриппа и ОРВИ» // Провизор.- 2011. - № 2 (on-line)
4. Зупанец И.А., Бездетко Н.В., Усенко В.А. «Фармацевтическая опека больных с простудными заболеваниями. Симптоматическое лечение повышенной темпе-ратуры тела (лихорадки) // Провизор. – 2002. - № 11 (on-line)
5. Зупанец И.А., Безуглая Н.П. «Современные подходы к эффективной и безопас-ной фармакотерапии гриппа и ОРВИ в педиатрии» // Современная педиатрия – 2010.- № 1 (29).– с. 140-144.
6. Міністерство охорони здорови здоров` я України. Наказ МОЗ України від 12.08.2009 р. № 590 «Про затвердження методичних рекомендацій «Принципи діагностики та лікування хворих на гострі респіраторні вірусні захворюван-ня»// Укр. мед. Часопис.- 2010.- № 6(80).- с. 24–29
7. Печінка А. М., Дземан М. І. «Гострі респіраторні захворювання: питання клінічної діагностики та лікування (лекція)» // Укр. мед. Часопис.- 2010.- №5 (79) IX – X (on-line)
8. Пинчук М.П.«Роль иммунных нарушений при гриппе и пути их коррекции»// Но-вая медицина тысячелетия.- 2010.- № 2.- с. 16–23.
9. Рыбалко C.Л., Краснобаев Е.А., Жеребцова Э.Н. и соавт. «Современное состо-яние проблемы гриппа А Н1N1 2009» // Україна. Здоров`я нації.- 2010.- № 3(15).- с. 169–178.
10. Douglas R.M., D`Souza R.M. "The control of morbidity and mortality from acute respiratory infection." // Suppl. to Health Transition Review. – 1996. – Vol. 6.– p.245-252
11. Leowski, J. "Mortality from acute respiratory infections in children under five years."// World Health Statistics Quarterly.- 1986.- Vol. 39.- p.138-144
12. Pio, A., J. Leowski and H.G. Ten Dam. "The magnitude of the problem of acute res-piratory infections." // Acute Respiratory Infections in Childhood, Proceedings of an International Workshop, Sydney, August, 1984. Adelaide: University of Adelaide. 1985. p. 3-16.
13. Stratchounski L., Ratchini S., Kuznetzov S., et al. "Antimicrobials prescription in outpatient children with acute respiratory tract infections in Russia." // Spanish Journal of Chemotherapy. – 2000. - Vol. 13 (Suppl. 2): 36. - Abstract N M244
14. World Health Organization 2011"Summary of the first post-pandemic influenza season in the first post-pandemic influenza season in the WHO European region: 2010-2011"// www.euro.who.int/_data/assets/pdf_file/0010/153379/flu_2010-2011_summary.pdf