Головна / Продукція / Каталог статей / Влияние Кверцетина на реперфузионное повреждение миокарда у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (Стаття мовою оригіналу)
Известно, что экстренное восстановление кровотока в инфаркт связанной коронарной артерии является важным ключевым моментом лечения больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST (ОКС+ST). Процесс восстановления кровотока в ишемизированной зоне миокарда может происходить спонтанно или искусственным путем фармакологических и интервенционных вмешательств [1, 2]. Однако, несмотря на различные пути вмешательства возобновление кровотока в окклюзированной артерии вызывает ряд процессов, объединенных в термин «реперфузионное повреждение миокарда», которое негативно влияет на восстановление функции ишемизированного миокарда [3, 13].
Реперфузионное повреждение (РП) миокарда может проявляться в виде: реперфузионных аритмий (РА), которые представлены желудочковой экстрасистолией, ускоренным идиовентрикулярным ритмом (УИР), желудочковой тахикардией (ЖТ) и фибрилляцией желудочков (ФЖ); феноменом «оглушения» миокарда (myocardial stunning), то есть его обратимой постишемической дисфункцией; повреждения сосудов микроциркуляторного русла и отсутствия восстановления коронарного кровотока на уровне тканей (феномен no-reflow); ускоренного развития некроза кардиомиоцитов, функция которых была нарушена предшествующей ишемией [4, 9, 10].
В основе развития реперфузионного повреждения миокарда лежат следующие механизмы, которые дополняют друг друга и взаимосвязаны: неблагоприятные эффекты реоксигенации ишемизированной ткани с образованием свободных радикалов кислорода («кислородный парадокс»), избыточное поступление ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства внутрь КМЦ с последующим нарушением функции митохондрий, снижением продукции аденозинтрифосфата (АТФ), образованием контрактуры кардиомиоцитов и в последующем их гибелью («кальциевый парадокс»); механическое повреждение КМЦ во время восстановления кровотока.[5, 12]
При ишемии/реперфузии вследствие избытка свободных радикалов кислорода наблюдается повреждение сосудов микроциркуляторного русла во многих органах, включая сердце, приводящих к возникновению феномена no-reflow [10]. По данным ряда авторов, во время восстановления кровотока снижение коронарной перфузии приводит к возникновению аритмий и постишемической сократительной дисфункции (myocardial stunning) [6, 7].
Данные экспериментальных и клинических исследований последних лет указывают на возможность профилактики реперфузионного повреждения миокарда с помощью использования лекарственных препаратов, обладающих мембранопротекторными свойствами (триметазидин, магния сульфат, кверцетин), что ведет к ограничению зоны некроза, предупреждению дилатации полости левого желудочка, повышению электрической стабильности миокарда и, следовательно, уменьшению частоты возникновения РА. Некоторые авторы указывают на кардиопротекторное действие кверцетина. Кверцетин — ингибитор ряда оксидазных ферментов, особенно липоксигеназ, мощный антиоксидант и, как установлено в последнее время, препарат, способствующий увеличению содержания оксида азота в ишемизированном миокарде [7, 8]. Есть все основания считать, что ингибированием таких ферментов, как фосфолипаза A2 и липоксигеназ, а также торможением прооксидантных процессов, могут быть важнейшими звеньями патогенетической терапии ОКС и реперфузионного синдрома.
Таким образом, развитие реперфузионного повреждения миокарда является феноменом, имеющим глубокую биохимическую и нейрогуморальную основу. Влияние на патофизиологические процессы возникновения РП необходимо для оптимизации восстановления коронарного кровотока, предупреждения развития жизненно опасных аритмий.
Вышеизложенные данные свидетельствуют о необходимости поиска новых оптимальных подходов, позволяющих существенно уменьшить опасность РП миокарда при проведении тромболизиса и ангиопластики.
Целью настоящего исследования было изучение влияния водорастворимой формы кверцетина на реперфузионное повреждения миокарда у больных с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента SТ (ОКС+ST).
Материалы и методы: Обследованы 134 больных с ОКС+ST в возрасте от 21 до 72 лет (средний возраст 46,2±5,7 лет), госпитализированных в первые 12 часов с момента развития заболевания. Из них 116 (85,6%) госпитализированы в первые 6 часов от начало клиники заболевания. Критериями включения в исследование служили: характерная клиническая картина острого коронарного синдрома, наличие стойкого подъёма сегмента ST не менее, чем в двух смежных отведениях ≥ 2 мм. Всем больным было проведено базисное лечение, включавшее в себя назначение антиагрегантов, антикоагулянтов, b-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, нитратов. Тромболизис проведен у 62 (46,2%), транслюминальная коронарная ангиопластика — у 72 (53,8%) больных. При наличии показаний использовали диуретики, наркотические аналгетики, антиаритмические средства.
Методом случайной выборки сформировано две группы больных, не имевших статистически значимых отличий по исходным клинико-анамнестическим данным и применявшейся базисной терапии:
І группа (основная) — 66 больных, которым дополнительно к базисной терапии сразу после госпитализации внутривенно капельно в течение 30–45 мин вводили кверцетин (Корвитин, Украина), согласно разработанной схеме (Боршаговский ХФЗ (патент Украины № 37575а). 1-е сутки — по 0,5 г в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида три раза с интервалом в 2 и 12 часов, 2–3-е сутки — в той же дозе два раза с интервалом в 12 часов, 4–5-е сутки—однократно в дозе 0,25 г; ІІ (контрольная) группа —68 больных.
С целью оценки реперфузионных аритмий всем больным до проведения реваскуляризации начато cуточное мониторирование ЭКГ по Холтеру регистратором MT-100 (Schiller, Швейцария). Результаты мониторирования ЭКГ проанализированы программным обеспечением MT-200 (Schiller, Швейцария). Анализировались встречаемость и выраженность желудочковых аритмий. Реперфузионными определены аритмии, возникшие в течение суток после восстановления кровотока в инфаркт-связанной артерии. Две последовательных ЖЭС были определены как куплет, до 6 последовательных ЖЭС как групповые, 6 и более ЖЭС продолжительностью до 30 сек - неустойчивой и более 30 сек - устойчивой желудочковой тахикардией. Ускоренный идиовентрикулярный ритм был определен как ритм желудочков с частотой от 60 до 120 ударов в минуту. Фибрилляцией желудочков были определены нерегулярные осцилляции различной формы и амплитуды при отсутствии дискретного комплекса QRS, сопровождающиеся остановкой кровообращения.
Методом ЭхоКГ были изучены параметры систолической функции ЛЖ. Исследование проводилась на эхокардиографе "Siemens Omnia" (Германия), определялись конечно-диастолические и конечно-систолические размеры и объемы (КДР ЛЖ, КДО ЛЖ, КСР ЛЖ, КСО ЛЖ), а также фракция выброса (ФВ ЛЖ) ЛЖ по "методу дисков" и Тейгольц. Стресс-эхокардиографию с добутамином проводили для обнаружения жизнеспособного миокарда и оценки эффективности лечения после стабилизации состояния на 5-8-е сутки заболевания. Оценка региональной систолической функции ЛЖ проводилась по 16 сегментарному делению ЛЖ, рекомендованному Американским обществом эхокардиографистов по 4-балльной шкале: гиперкинез – 0 баллов, нормокинез –1 балл, гипокинез -2 балла, акинез –3 балла и дискинез–4 балла. Далее рассчитывался индекс нарушения регионарной сократимости (ИНРС) как соотношение суммы баллов анализируемых сегментов к общему их количеству [11].
Для статистического анализа результатов исследования использовалась программа Microsoft Office Excel 2003. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка (М±m). Для сравнения средних значений использовался t-тест Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.
Результаты исследования и обсуждение
В течение первых суток после реперфузии неустойчивая желудочковая тахикардия отмечалась у 5,6% больных I группы и у 7,8% больных II группы. Наиболее частое развитие эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии отмечалось в течение первые двух часов после реперфузии и уменьшалось в течение суток. (Рис №1) В течение первых 2 часов после реперфузии неустойчивая желудочковая тахикардия чаще встречалась у больных II группы по сравнению с I группой, 26% и 17% соответственно (p<0.01). Через 2 часа после реперфузии в течение суток статистически значимых различий по встречаемости эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии не отмечалось. Устойчивая ЖТ отмечалась у двоих больных II группы и у одного больного I группы. Во II группе в одном случае ЖТ трансформировалась в ФЖ, которая купировалась дефибрилляцией, во втором случае была успешно купирована внутривенным введением лидокаина. У больного I группы эпизод устойчивой ЖТ также купирован лидокаином.
Рисунок №1. Встречаемость неустойчивой желудочковой тахикардии у больных острым коронарным синдромом
УИР в обеих группах отмечался в ранний период реперфузии. Статистически значимых различий во встречаемости УИР в группах сравнения не выявлено.
Анализ данных ЭКГ-динамики острого периода заболевания у пациентов групп сопоставления позволил установить, что средние сроки возвращение сегмента ST к изолинии составил 4,7±1,1 часов в группе кверцетина и на 5,9±1,5 часов в контрольном группе, который является основным предиктором эффективной реперфузии (рис. 2). Достоверная динамика была выявлена в сроках формирования зубца T на ЭКГ: у пациентов группы с кверцетином это время составило 7,2±1,3 часов, тогда как в группе сравнения 9,7±2,1 (p=0,049) (рис. 3). Среднее количество отведений с наличием патологического зубца Q, как косвенного маркера формирующейся зоны некроза составляло 2,8 в группе лечения кверцетином и 3,4 - в контрольной группе (p<0,05).
Рисунок 2. Динамика сегмента ST в обеих группах. (*- р<0,05)
Рис. 3. Средние сроки формирования отрицательного зубца Т на ЭКГ в группах сравнения. (* р<0,05).
Таблица 1. Показатели сегментарной сократимости в покое и при малых (МД) дозах добутамина, абс. (%).
Показатель | Группа I (кверцетин)(n=66) | Группа II (контроль)(n=68) | ||
Сегментов = 1056 | Сегментов = 1088 | |||
исходно | МД | исходно | МД | |
Нормокинез | 215 (20,4%) | 887 (84%)* | 206 (19%) | 740 (68%)*^ |
Гипокинез | 796 (75,4%) | 148 (14%) | 848 (78%) | 305 (28%)* |
Акинез | 45 (4,2%) | 21 (2%) | 34 (3%) | 43 (4%)^ |
ИНРС | 1,87±0,1 | 1,18±0,02* | 1,98±0,04 | 1,32±0,01*^ |
Примечание: * - р<0,05- по сравнению с исходными показателями; ^- р<0,05 – по сравнению с I группы.
Критериями жизнеспособности (обратимой дисфункции) миокарда при стресс-ЭхоКГ является появление двухфазной реакции сократимости миокарда в зоне асинэргии в виде повышения его сократимости на один балл и более. В группе кверцетина выявлены 841 сегментов с асинергией, из них 796 (75,4% из общего числа сегментов) сегментов с гипокинезией и 45 (4,2%) сегментов с акинезией. В этой группе добутаминовая проба в малых дозах показала жизнеспособность миокарда в 723 (86%) сегментах из всех асинэргичных сегментов, некрозу миокарда соответствовал 118 (14%) сегментов ЛЖ (таблица 1) .
В контрольной группе выявлены 882 сегмента с асинергией (зона акинезии в 34 сегментах и гипокинезии 848 сегментах). При малых дозах добутамина отмечается достоверное уменьшение количества асинэргичных сегментов на 60,5% (534 сегмента), что означает наличие жизнеспособного миокарда. У остальных 39,5% (348 сегмента) систолическое утолщение стенок ЛЖ не наблюдалось, то есть в этих сегментах имел место некроз миокарда (таблица 1).
Зоны обратимой дисфункции достоверно больше обнаружены в группе кверцетина, по сравнению с группой контроля (86% против 60,5%). В I и II группах индекс нарушения регионарной сократимости (ИНРС) при малых дозах достоверно снижался по сравнению с исходными показателями на 36,3% и 33,3% соответственно. Более значительное уменьшение ИНРС отмечено в группе кверцетина (с 1,87±0,1 на 1,18±0,02) по сравнению с контрольной группой (с 1,98±0,04 на 1,32±0,01).
На повторной ЭхоКГ через месяц в I группе - 694 (96%) и в группе II 491 (92%) асинэргичные сегменты стали нормокинетичными. Однако, в группе II через месяц из всех выявленных жизнеспособных сегментов в 8% сократительная функция не восстановилась. Показатели глобальной систолической функции были выше в группе больных, получавших кверцетин, по сравнению с контрольной группой (ФВ ЛЖ составила 55,2±1,0% и 52,7±1,8% соответственно).
На ЭхоКГ через месяц КДО ЛЖ составил в группах I и II 157±5,0 и 159±4,5 мл соответственно. Применение кверцетина предотвратило дилатацию полости ЛЖ, вследствие чего конечные диастолические и систолические объёмы в течение 30 суток наблюдения практически не изменялись. В группе контроля показатель КДО ЛЖ имел тенденцию к увеличению.
Таблица № 2. Эхокардиографические показатели на 30 сутки заболевания в обеих группах
Показатели | Группа I (кверцетин) | Группа (контроль) | ||
1-е сутки | 30-сутки | 1-е сутки | 30-сутки | |
КДР ЛЖ, см | 5,65±0,4 | 5,67±0,4 | 5,59±0,5 | 5,69±0,3 |
КСР ЛЖ, см | 4,23±0,07 | 4,0±0,04* | 4,2±0,03 | 4,1±0,06* |
КДО ЛЖ, мл | 156,6±5,9 | 157±5,0 | 153,3±4,3 | 159±4,5 |
КСО ЛЖ, мл | 78,6±2,1 | 69±2,7* | 79,3±2,2 | 75±2,1* |
ФВ ЛЖ,% | 49,2±1,0 | 55,2±1,0** | 47,8±1,2 | 52,7±1,8*^ |
Примечание: *- р<0,05 (достоверность различий по сравнению с исходными показателями в группах I и II); ^ - р<0,05 (достоверность различий между группами I и II на 30 сутки).
Обсуждение: По видимому, кардиопротекторный эффект кверцетина при острой ишемии и реперфузии сердца обусловлен мембраностабилизирующим действием препарата, который приводит к торможению деградации мембранных фосфолипидов и уменьшению накопления свободных жирных кислот в ишемизированном миокарде, а также к снижению активности липооксигеназы. В результате применение кверцетина у больных ОКС + ST в наших исследованиях было показано, что препарат существенно уменьшает выраженность РП миокарда в виде уменьшения жизнеугрожающих нарушений ритма сердца, увеличение количества жизнеспособных участков миокарда и ускоренному ограничению объема некротического повреждения. С другой стороны, позитивное действие растворимой формы кверцетина может быть обусловлено его влиянием на биологически активные регуляторные вещества (оксид азота, лейкотриены), уменьшение прооксидантного стресса [9]. Кверцетин способствует быстрой стабилизации зоны некроза и уменьшению массы некротизированного миокарда, уменьшает прогностически неблагоприятные процессы ранней дилатации полости ЛЖ и повышает общую сократительную способность миокарда. Препарат эффективно предупреждает увеличение конечно-диастолического и конечно-систолического объемов ЛЖ, являющихся маркерами его функциональной недостаточности и будущего прогрессирования сердечной недостаточности, риска развития угрожающих для жизни аритмий.
Таким образом, включение кверцетина в схему лечения больных ОКС+ST, подвергшихся реваскуляризации улучшает клиническое течение заболевания, приводит к ограничению размера инфаркта миокарда, повышает электрическую стабильность сердца, путем предотвращения реперфузионных повреждений миокарда.
Выводы:
- Одновременное внутривенное применение кверцетина при реперфузионной терапии положительно влияет на клиническое течение заболевания, предупреждая развитие жизнеопасных аритмий в первые сутки.
- Включение кверцетина к лечению при реваскуляризации миокарда, приводит к быстрому снижению сегмента ST, который является предиктором эффективной реперфузии миокарда и более быстрому формированию отрицательного зубца Т.
- Проведение реперфузионной терапии на фоне применения кверцетина способствует защите миокарда от развития необратимых дисфункций и способствует образованию оглушенных периинфарктных зон и более быстрому, полному восстановлению их сократительной функции.
- Кверцетин положительно влияет на внутрисердечную гемодинамику, предотвращая дилатацию полости левого желудочка у больных острым коронарным синдромом подвергшихся реваскуляризации миокарда.
Литература:
- Пархоменко А.Н., Иркин О.И. и соавт. Кардиозащитное действие блокады липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST: влияние на размер некроза, параметры гемодинамики и результаты программируемой стимуляции желудочков сердца. Украiнський терапевтичний журнал, 2004, 2:48-55
- Пархоменко А.Н., Кожухов С.И., и соавт. Полиморфизм т-786с промотора гена эндотелиальной NO-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда. Укр Мед. Часопис. 2008, 4:66-67
- Ambrosio G, Tritto I. Clinical manifestations of myocardial stunning. Coronary Artery Disease, 2001, 12:367-361
- David G, Maiisol R et al. Lethal reperfusion injury in acute myocardial infarction: facts and unresolved issues. Cardiovascular Research (2009) 83, 165-168
- David R. Van Wagoner, Meredith Bond. Reperfusion Arrhythmias: New insights into the role of the Na+/Ca2+ Exchanger. J Mol Cell Cardiol 2001, 33:2071–2074.
- Giugliano RP, Braunwald E. Selecting the Best Reperfusion Strategy in ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation. 2003;108:2828-2830
- Juan JH, Daniel M et al. Antioxidants decrease reperfusion induced arrhythmias in myocardial infarction with ST-elevation. Frontiers in Bioscience 2007:12, 2029-2037
- Kozhukhov S., Parkhomenko A., Moibenko A. Cardioprotective effect of lipoxygenase inhibitor Quercetin in acute myocardial infarction with left ventricular heart failure// Congress of the European Society of Cardiology. Vienna (Ausrtia). - 2003. - Europ. Heart J. - 2003. - Vol. 24. (suppl.).- P. 620.
- Majidi M, Kosinski AS. Reperfusion ventricular arrhythmia `bursts` predict larger infarct size despite TIMI 3 flow restoration with primary angioplasty for anterior ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J. 2009 Apr; 30(7):757-64
- Reffelmann T, Kloner R. The "no-reflow" phenomenon: basic science and clinical correlates. Heart 2002 87: 162-168
- Smart S.C., Sawada S., Ryan T. et al. Low-dose dobutamine echocardiography detects reversible dysfunction after thrombolytic therapy of acute myocardial infarction. //Circulation.-1993.-Vol.88.-P.405-415.
- Subodh V, Paul WM. Fundamentals of Reperfusion Injury for the Clinical Cardiologist. Circulation 2002; 105; 2332-2336
- Yellon DM, Hausenloy DJ. Myocardial Reperfusion Injury. N Еngl J Med 2007; 357:1121-35