Головна / Продукція / Каталог статей / Влияние ИНДОПРЕСА (индапамида) на суточный профиль артериального давления и нейрогуморальные факторы его регуляции (Стаття мовою оригіналу)

СТАТТІ
Влияние ИНДОПРЕСА (индапамида) на суточный профиль артериального давления и нейрогуморальные факторы его регуляции (Стаття мовою оригіналу)

           Диуретики, в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1999) и Национального комитета США по выявлению и лечению повышенного артериального давления (1997), занимают ведущее место в лечении артериальной гипертензии (АГ). Эффективно снижая артериальное давление (АД), они позволяют существенно уменьшить смертность больных с АГ от сердечно-сосудистых заболеваний /4/. Однако диуретикам, наряду с положительным действием, присущи и нежелательные свойства, которые ограничивают их применение: неблагоприятное влияние на метаболизм углеводов и липидов, способность вызывать рефлекторную стимуляцию ренин-ангиотензиновой и симпато-адреналовой систем, снижать уровень калия в плазме крови и повышать содержание мочевой кислоты. В связи с этим важной задачей является производство и внедрение в практику диуретиков, не обладающих указанными негативными эффектами.

В настоящее время особое внимание в антигипертензивной терапии уделяют циркадным ритмам АД /6/. Предпочтительно назначение длительно действующих (в течение 24 часов) средств, которые могли бы предотвратить утренние подъемы АД. Именно на этот период суток приходится большинство сердечно-сосудистых осложнений /5,9/, что связано, в частности, с активацией симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем в утренние часы. Полагают, что наиболее оптимальными препаратами для предупреждения сердечно-сосудистых катастроф являются средства, оказывающие плавный и стойкий антигипертензивный эффект без резких колебаний АД и уменьшающие его вариабельность в течение суток. Наряду с этим учитывают важную роль препаратов в оказании благоприятного влияния на показатели системной гемодинамики и нейрогуморальные механизмы регуляции АД. Известно, что антигипертензивные препараты уменьшают прирост АД в утренние часы, однако остаются малоизученными вопросы их влияния на гуморальные механизмы формирования утреннего пика и суточный профиль АД.

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния диуретика индапамида (Индопрес, Борщаговский ХФЗ) на суточный ритм АД, показатели системного кровообращения и динамику некоторых нейрогуморальных факторов регуляции АД.

Материалы и методы
Обследован 21 пациент с гипертонической болезнью II стадии в возрасте от 29 до 56 лет, в среднем, 42±3 года. После семидневного контрольного периода, в конце которого было проведено первичное обследование, назначали индапамид однократно утром в дозе 2,5 мг в течение четырех недель, затем пациентов повторно обследовали. Критерием эффективности терапии считали снижение диастолического артериального давления (ДАД) до 90 мм рт. ст. и менее или на 10% и более от исходного. Суточное мониторирование АД проводили с использованием аппарата ВR-102 фирмы Shiller, в дневное время - каждые 15 минут, ночью (с 22 до 7 часов) - через 30 минут. Изучали следующие показатели: среднесуточное, среднедневное и средненочное систолическое и диастолическое АД; индекс времени (ИВ) в течение суток, днем и ночью, характеризующий нагрузку давлением в эти периоды и определяемый количеством показателей АД в процентах, которые превышают нормальные значения за сутки >125/80 мм рт. ст., за день >135/85 мм рт. ст., за ночь > 120/85 мм рт. ст.
Суточный индекс определяли по отношению среднедневного к средненочному АД (нормальные значения от 10 до 20%). Вариабельность САД и ДАД рассчитывали как стандартное отклонение от средней величины АД /1/; величину и скорость утреннего подъема АД - как разницу между максимальным и минимальным АД с 6 до 9 часов утра; индекс минимум/максимум (Т/Р), характеризующий антигипертензивную эффективность препарата и длительность его действия, - по соотношению конечного АД (через сутки после приема очередной дозы) к АД на высоте действия препарата. По требованиям, предъявляемым к современным препаратам, остаточный антигипертензивный эффект должен составлять не менее 50% от максимального.

Влияние индапамида на показатели системной гемодинамики оценивали путем определения конечных систолического и диастолического объемов (КСО, КДО) левого желудочка, фракции выброса, ударного объема левого предсердия. Наряду с этим изучали динамику толщины стенок левого желудочка: задней стенки (Тз) и межжелудочковой перегородки (Тм) в диастолу. Исследования проводили с помощью эхокардиографа «Ultramark-9».

Содержание адреналина (А) и норадреналина (НА) в плазме крови определяли флюорометрическим методом по методу Э. Ш. Матлиной (1967), активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) - по методу О. А. Гомазкова (1988) с использованием в качестве субстрата гиппурил-гистидил-лейцина. Содержание иммунореактивного инсулина определяли радиоиммунным методом при помощи наборов РИО-ИНС-ПГ-I135 (Белоруссия).

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента и попарно связанных вариант, с помощью программ «STATGRAF» и «EXCEL».

Результаты и их обсуждение
Применение индапамида в суточной дозе 2,5 мг в течение 4 недель показало его высокую антигипертензивную эффективность. Нормализация АД после курса терапии достигнута у 57% больных, снижение ДАД более чем на 10% - у 18% больных, они хорошо переносили препарат, побочных эффектов выявлено не было. Все пациенты отмечали субъективное улучшение: уменьшение частоты головной боли в процессе лечения с 85 до 14%, головокружения - с 69 до 7%, боли в области сердца - 65 до 8% случаев, а также снижение жалоб на повышенную утомляемость и слабость.
Через 2 недели терапии отмечено достоверное снижение САД и ДАД: среднесуточное САД со 154±5 до 138±3 мм рт. ст. (р<0,01); среднедневное - со 158±5 до 142±3 мм рт. ст. (р<0,01); средненочное - со 143±4 до 129±3 мм рт. ст. (р<0,01). ДАД за сутки снизилось с 99±5 до 91±4 мм рт. ст. (р<0,02), за день - со 102±4 до 94±4 мм рт. ст. (р<0,01), за ночь - с 92±5 до 83±3 мм рт. ст. (р <0,05).

Антигипертензивное действие индапамида усилилось через 4 недели лечения: САД и ДАД во все изучаемые периоды снизились еще более значительно. До начала лечения у 43% больных суточный ритм артериального давления был нарушен: ночного снижения АД не отмечалось, суточный индекс для САД составлял - 7,1±0,9 %, для ДАД - 7,8±1,0 %, что существенно ниже нормы. Через 4 недели терапии у большинства больных восстановился его нормальный суточный профиль. У больных с исходно нормальным суточным индексом индапамид не изменял его. Необходимо подчеркнуть, что повышение ночного АД и отсутствие достаточного его снижения (на 10-20%), по сравнению с дневным, не только свидетельствует о нарушении циркадного ритма АД, но и является независимым фактором риска поражения органов-мишеней. Следовательно, лечение индапамидом уменьшает вероятность поражения органов-мишеней у больных с артериальной гипертензией.

При лечении значительно уменьшилась нагрузка давлением, которую оценивали по индексу времени. Через 2 недели терапии этот показатель достоверно (р<0,05) снизился для САД и имел тенденцию к снижению (р>0,05) для ДАД. Через 4 недели нагрузка давлением уменьшилась более значительно: ИВ за сутки для САД с 74±7 до 44±7%, за день - с 78±6 до 54±5 %, за ночь - с 67±7 до 41±6 % (р<0,01); для ДАД - за сутки с 73±7 до 47±6 %, за ночь - 62±7 до 35±6% (р< 0,05).

В эпидемиологических исследованиях выявлено, что ранние утренние часы являются критическими для развития сердечно-сосудистых осложнений в течение суток /5,6/. Преимущество в их предупреждении имеют препараты с длительным (на протяжении суток) антигипертензивным эффектом, что позволяет контролировать АД в утренний период. Остаточный антигипертензивный эффект индапамида мы оценивали по коэффициенту Т/Р, который отражает снижение АД через сутки после приема препарата к его снижению на высоте действия. Через 4 недели терапии индапамидом коэффициент Т/Р для САД составил 60±4 %, для ДАД - 59±4 %, что свидетельствует о способности препарата при однократном приеме контролировать АД на протяжении 24 часов в сутки. С этим свойством индапамида связана его способность уменьшать величину утреннего подъема АД и его скорость. В конце курса терапии величина утреннего подъема уменьшилась для САД на 36 % (р<0,001), для ДАД - на 35 % (р<0,001), скорость повышения АД, соответственно, на 37 % (р<0,001) и 17 % (р <0,05).

Вариабельность АД является независимым фактором поражения органов-мишеней /7,8/. В связи с этим снижение показателя вариабельности АД - одна из основных задач антигипертензивной терапии. В процессе лечения индапамидом вариабельность достоверно снизилась через 4 недели: для САД (за сутки) - на 26 %, для ДАД - на 15 %. За дневной период вариабельность САД и ДАД уменьшилась на 24 % (р<0,05) и 6 % (р>0,05), соответст-венно, за ночной период на 18 % (р<0,05) и на 17 % (р<0,05).

Таким образом, по данным суточного мониторирования АД, индапамид эффективно снижает АД в течение суток, обладая плавным антигипертензивным действием. У большинства больных с нарушенным циркадным ритмом АД индапамид нормализует его, снижает вариабельность АД и предупреждает утренние пики артериального давления.

Изучение показателей системной гемодинамики при лечении индапамидом показало следующее. Препарат не оказывал достоверного влияния на функциональные объемы левого желудочка и левого предсердия или на фракцию выброса. Последняя до лечения в целом по группе пациентов составляла 61,3±4,6%, после лечения - 62,05±5,1% (р>0,05). Ударный объем левого желудочка также существенно не изменился: 80,9+9,7 мл до лечения, 84,7±7,8 мл после лечения (р>0,05), очевидно, отсутствие динамики со стороны показателей системного кровообращения под влиянием терапии индапамидом обусловлено тем, что исходные показатели КСО, КДО, объема левого предсердия, фракции выброса и ударного объема находились у наших больных в пределах нормальных значений. Лечение индапамидом не ухудшало, но и не улучшало исходно нормальные показатели. Толщина стенки левого желудочка и его межжелудочковой перегородки также не претерпели достоверных изменений, однако отмечена тенденция к их уменьшению: Тз до лечения составляла 1,13±0,08 см, через 4 недели - 1,06±0,09 см, Тм - 1,29±0,11 см и 1,18±0,07, соответственно, (р>0,05). Наличие указанной тенденции может свидетельствовать о способности индапамида уменьшать выраженность гипертрофии левого желудочка, однако для получения достоверных результатов необходимо проведение более длительного лечения (3 месяца и более).

Известно, что одним из основных негативных эффектов диуретиков является их влияние на прессорные гуморальные системы. Использование диуретиков для лечения больных с артериальной гипертензией сопровождается повышением активности симпатоадреналовой и ренинангиотензиновой систем /4,6/. В связи с этим мы изучали влияние индапамида на содержание катехоламинов ( адреналина и норадреналина) и активность АПФ в плазме крови больных, леченных индапамидом.

Содержание адреналина в плазме крови обследованных больных до лечения составило, в среднем, 1,92±0,27 нмоль/л, норадреналина - 6,06±0,49 нмоль/л. Через 2 недели после начала терапии существенных изменений в их содержании не отмечено: концентрация адреналина - 1,66 нмоль/л, норадреналина - 5,52±0,40 нмоль/л (р>0,05 для обоих показателей). Через 4 недели после начала лечения содержание катехоламинов в плазме оставалось на том же уровне. Следовательно, индапамид не вызывает активации симпатоадреналовой системы, что имеет существенное значение для обеспечения его антигипертензивного действия.

Одним из ключевых факторов, регулирующих баланс между эндотелиальными вазоконстрикторами и вазодилататорами, которые играют важную роль в регуляции артериального давления, является ангиотензинпревращающий фермент. Нами изучена динамика его активности в плазме крови под влиянием индапамида. До лечения выявлено увеличение активности АПФ с 6 до 9 часов утра с 7,9±0,8 нмоль/мл/мин до 8,6±1,2 нмоль/мл/мин, р<0,05. Через 4 недели терапии индапамидом активность АПФ достоверно снизилась в 6 и 9 часов, соответственно, до 6,6±1,3 и 6,4±1,1 нмоль/мл/мин, р<0,002. Следовательно, под влиянием терапии индапамидом существенно уменьшилась активность фермента,образующего ангиотензин ІІ и способствующий его приросту с 6 до 9 часов утра.

Ряд антигипертензивных препаратов, в том числе тиазидные диуретики, оказывают неблагоприятное влияние на чувствительность тканей к инсулину, способствуя развитию нарушения толерантности к глюкозе. В нашем исследовании индапамид не оказывал влияния на уровень глюкозы в крови ни натощак, ни при проведении глюкозотолерантного теста (ГТТ), что соответствует данным литературы /2,3/. Индапамид не влиял также на содержание инсулина в крови натощак , однако прирост инсулина через час после приема глюкозы значительно уменьшился через 4 недели терапии (р<0,05). Это свидетельствует о нормализации реакции инсулина на нагрузку глюкозой и косвенно указывает на снижение степени инсулинорезистентности.

Результаты проведенного исследования позволяют сделать следующие выводы. Индапамид в суточной дозе 2,5 мг, по данным суточного мониторирования АД, эффективно снижает его в течение суток, предупреждая утренний подъем как систолического, так и диастолического АД. Под влиянием препарата наблюдается достоверное снижение вариабельности САД и ДАД в дневной и ночной периоды, а также нормализация исходно нарушенного циркадного ритма АД. Лечение индапамидом способствует достоверному уменьшению активности АПФ в плазме крови, а также нивелирует его прирост с 6 до 9 часов утра. При этом содержание катехоламинов в плазме крови остается неизменным. Индапамид не оказывает существенного влияния на содержание глюкозы натощак или при глюкозотолерантном тесте и наряду с этим способствует нормализации реакции инсулина на нагрузку глюкозой, что в целом указывает на возможность его применения у больных с нарушенным углеводным обменом без риска усугубления этих нарушений.


Литература

1. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (методические вопросы) (под ред. Г. Г. Арабидзе). М., 1996, 45 с.
2. Ames R. P. A comparisіon of blood lipid and blood pressure responses during the treatment of systemic hypertension with indapamide and with thiazides//Am. J. Cardiol. 1996 .-V.77.-P. 12B-16B
3. Ames R.P.,Griffing G., Marbury Th. еt al. Effectiveness of indapamide versus enalapril as second-step therapy of systemic hypertension//Am. J. Cardiol. -1992.-V.69. -P.267-270
4. MRC Working Party. Medical Research Council Trial of treatment of hypertension in older adults: principal results//Br.Med.J. -1992.- V.304.-P.405-412
5. Muller J. E., Ludmer P. L., Willich S.N. et al. Circadian variations in the frequency of sudden cardiac death // Circulation .-1987 .-V.75 .- P.131-138
6. Schillaci G., Verdec-chia P., Benemio G., Porcel-lati F. Blood pressure and ischemic stroke // Lancet.-1995.- V.346 .-P. 1366-1367
7. Veerman D. P., de Blok K., Delemarre B. L. M. et al. Relationship of blood pressure variability to left ventricular mass and micro-albuminuria as measures of target-organ damage// Proceedings of the Sixth European Meeting on Hypertension. Milan: 4-7 June 1993
8. Verdecchia P., Porcelatti C., Schilaci G. et al. Ambulatory blood pressure: an independent predictor of prognosis in essential hypertension // Hypertension.-1994.-V.24.- P. 793-801
9. Willich S. N., Levy D., Rocco M. B. et al. Circadian variation in the incidence of sudden cardiac death in the Framingham Heart Study population // Am. J. Cardiol. -1987.- V.60.- P. 801-806.

Дата публикации: 23.04.2001