Нейрофармакологические подходы в терапевтической практике

Вегетативная дисфункция (ВД) сегодня является одной из наиболее актуальных проблем практической медицины. Симптомы нейроциркуляторных расстройств в сочетании с теми или иными проявлениями вегетативного дисбаланса отмечаются, по данным различных авторов, у 21-60 % всех пациентов, в том числе у 25-30 % пациентов терапевтов и семейных врачей, у 30-50 % кардиологических больных [ 8, 15 ]. Типичным также является «распыление» данного контингента по различным врачам-специалистам (кардиологи, гастроэнтерологи, неврологи, психиатры и т.д.), что также не способствует разработке оптимальных стандартов лечебной стратегии и тактики в отношении отмеченной патологии.

Реальная распространенность ВД существенно превышает отмеченные цифры, прежде всего, вследствие гипердиагностики у таких пациентов органической соматической патологии и «выпадения» их из статистической отчетности. При этом на догоспитальном этапе правильность постановки диагноза ВД составляет не более 30-40 %, а общая частота диагностических ошибок достигает 50-80 % [ 8, 9 ].

Отсюда проистекает необходимость более широкого знакомства практических врачей различного профиля с особенностями патогенеза, клиники и лечения разнообразных проявлений ВД.

Наиболее характерным и типичным проявлением ВД в клинической практике является нейроциркуляторная дистония (НЦД).

Согласно МКБ-10 НЦД рассматривается как соматоформная вегетативная дисфункция в кардиоваскулярной системе в рамках психогенно обусловленного синдрома вегетативной дистонии, который включает в себя разнообразные по происхождению и проявлениям нарушения вегетативных функций, обусловленные расстройством их центральной регуляции, в связи с чем термины «нейроциркуляторная дистония» или «вегетососудистая дистония» указывают на вегетативные нарушения с акцентом на вовлечение сердечно-сосудистой системы [ 3 ].

Сегодня НЦД рассматривается в рамках более широкого круга патологий - психосоматических расстройств [ 4, 17, 24 ], возникающих при взаимодействии психических и соматических нарушений. Патогенез психосоматических заболеваний отличается сложностью т многогранностью. В нем оказываются задействованными такие важные с точки зрения обеспечения оптимального уровня нейро-гуморальной регуляции структуры центральной нервной системы (ЦНС) как гипоталамо-гипофизарная и лимбическая системы, регуляторные центры коры больших полушарий, надпочечные железы и т.д. Вместе с тем, необходимо подчеркнуть, что ведущую роль в развитии психосоматической патологии играет ситуация хронического стресса. Именно пролонгированные ситуации стойкого нервно-психического перенапряжения запускают «порочный круг» нарушений психоэмоциональной и когнитивной сферы, нейроэндокринных и висцеральных механизмов, формирующих, в зависимости от генетических, личностных, конституциональных, экологических и других факторов, ту или иную патологию у конкретного больного. На доклинической стадии подобные сдвиги могут проявляться в виде жалоб на эмоциональную лабильность, раздражительность, беспокойство, напряжение в сочетании с ухудшением памяти, концентрации, сосредоточенности, ослаблением физической и психической работоспособности, преходящими головными болями, головокружением и т.д. При игнорировании упомянутых жалоб и дальнейшем развитии процессов дизрегуляции и дезадаптации они могут манифестировать уже в виде конкретной нозологической формы психосоматики – ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, синдромом раздраженного толстого кишечника, и, естественно, НЦД[ 6 ].

Поэтому одной из основных аксиом для практического врача любой специальности должно стать понимание того обстоятельства, что адекватное лечение ВД в рамках психосоматики возможно только при применении наряду с традиционной соматической терапией (антигипертензивные средства, коронаролитики, бета-блокаторы, ингибиторы протонной помпы и др.) соответствующих нейрофармакологических средств, влияющих на динамику ведущих в клиническом плане синдромов, непосредственно связанных с центральными механизмами дизрегуляции.

Психоэмоциональный дисбаланс является одним из наиболее частых проявлений ВД, как правило тягостно переносится больными, резко ухудшает их качество жизни и, в конечном итоге, способствует усугублению патогенетического «порочного круга» стресс-индуцированных нарушений ЦНС. Поэтому терапевтическое воздействие на упомянутый дисбаланс следует рассматривать как важный компонент лечебной стратегии не только на уровне симптоматической коррекции, но и в известной мере как патогенетическую терапию, направленную на предупреждение последующей хронизации патологического процесса на уровнеЦНС и развитие тяжелых форм психосоматической патологии.

Из лекарственных средств нейротропного типа действия, наиболее широко применяемых в общемедицинской практике, следует выделить седативные препараты. Именно седатики показаны для коррекции упомянутого психоэмоционального дисбаланса, а не анксиолитики, которые нередко назначаются в подобных ситуациях. Последние следует применять только при наличии в клинической картине выраженного синдрома тревоги. Учитывая хорошо известные потенциальные риски анксиолитической терапии (прежде всего, препаратами бензодиазепинового ряда) и отсутствие у многих анксиолитиков направленного вегетостабилизирующего действия, во многих случаях нормализация не только состояния психоэмоциональной сферы при ВД, но и коррекция собственно вегетативных расстройств может быть достигнута за счет соответствующих седативных средств, среди которых ведущее место занимают фитопрепараты.

Учитывая сочетание мягкого и, вместе с тем, клинически значимого фармакологического эффекта, безопасности, хорошей переносимости и доступности большинства растительных лекарственных средств, уже сама по себе возможность эффективной фитотерапии психоэмоциональных нарушений представляется весьма перспективной. Кроме того, характерной особенностью последнего времени является формирование весьма многочисленной в современном обществе категории потребителей, негативно относящихся к лечению синтетическими или химически модифицированными препаратами и предпочитающими «возвращение к истокам» - к природным средствам растительного происхождения при любой форме патологии. Так, сегодня фитопрепараты принимают до 40 % населения европейских стран и США [ 18 ]. Таким образом, создается возможность удовлетворения потребностей современного общества в средствах природного происхождения, завоевавших широкую популярность в различных странах.

Особенно популярными в последние годы стали комбинированные фитопрепараты, способствующие нормализации центральных регуляторных механизмов развития психосоматической патологии, стабилизирующие корково-подкорковые взаимоотношения, нарушения которых лежат в основе ВД.

К основным преимуществам упомянутых комбинированных препаратов следует отнести:

1. Возможность применения доказанных стандартных эффективных сочетаний биологически активных веществ в рамках одной лекарственной формы (упрощение процедуры выбора лечебного средства для практического врача);
2. Сокращение вынужденной полипрагмазии при сохранении или повышении эффективности лечения;
3. Улучшение комплайенса (удобство применения для больного и врача);
4. Повышение экономической доступности лечения.

В основе большинства современных комбинированных фитопрепаратов седативного типа действия лежит валериана.

Валериана: от множественности фармакологических эффектов – к широте клинического действия

Валериана – одно из древнейших лекарственных средств в истории человечества. Целительные свойства валерианы хорошо знали еще в Древней Греции и Риме. Само латинское название растения происходит от слова "valere" – быть здоровым. В античности и средневековье валериану широко использовали как успокаивающее средство при самых различных заболеваниях нервной системы, сердечных аритмиях, как инструмент нормализация настроения и «прояснения мыслей» [ 11, 12 ]. Особенно широко стала применяться валериана в новое время – в XVIII – XIX вв. – в лечении неврозов, нарушений сна, расстройств сердечной деятельности, гипертонии и др. Однако современный этап изучения эффектов валерианы начался с эпохи развития нейрофармакологии как науки в целом - с 50-60-х гг. XX в. Оказалось, что это растение содержит в своем составе свыше 120 химических компонентов, среди которых важнейшими в клиническом плане являются эфирные масла, валепотриаты, аминокислоты, соли органических кислот, фенольные соединения, алкалоиды и др. [ 5, 13, 16 ]. Было выявлено сложное комплексное фармакологическое действие валерианы на ЦНС, в основе которого лежит активация ГАМК-ергической нейромедиации (повышение высвобождения и торможение обратного захвата ГАМК) [ 20, 22 ], стимуляция тормозных аденозиновых рецепторов [ 23 ] и синтеза мелатонина [ 21 ]. Таким образом, механизмы действия валерианы на ЦНС существенно шире и многообразнее, чем многих известных нейротропных средств химической природы.

В целом, действие валерианы на ЦНС характеризуется: а) комплексным, многосторонним активирующим действием на различные звенья естественного торможения в ЦНС; б) постепенным, пролонгированным развитием фармакологических эффектов, связанных с наличием латентного периода в реализации нейромедиаторных механизмов действия и формированием адаптационной постсинаптической рецепторной реакции.

Таким образом, для спектра действия валерианы типично, с одной стороны, разнообразие фармакологических эффектов, а с другой – необходимостью определенного времени для их реализации. Это роднит валериану с такими нейро- и психотропными средствами как ноотропы или антидепрессанты, и определяет достаточную стойкость достигнутого клинического эффекта, но при этом отличает от транквилизаторов бензодиазепинового ряда. Вместе с тем, для валерианы как раз характерно именно нормализующее влияние на состояние психоэмоционального дисбаланса, в основе которого лежит ослабление ГАМК-ергической нейротрансмиттерной передачи и нарушение циркадных ритмов.

Однако в ряде случаев терапия монопрепаратами валерианы оказывается недостаточно эффективной с точки зрения устранения проявлений сопутствующей ВД, а иногда требуется усиление седативного или снотворного эффекта. С этой целью к валериане в составе комбинированных добавляют такие растительные ингредиенты как хмель, мята, вахта, мелисса, пассифлора и т.д. Так, например в Германии в 1980-90-х гг. было проведено около 300 клинических испытаний комбинированных фитопрепаратов, в том числе 10 препаратов на основе валерианы. Все валерианосодержащие препараты по критериям доказательной медицины оказались клинически эффективными при различных формах терапевтической и неврологической патологии, прежде всего психосоматических заболеваний кардиологического и гастроэнтерологического профиля [ 25 ].

Показано, что препараты валерианы, кроме седативного и снотворного действия способствуют расширению коронарных и мозговых сосудов, обладают антиаритмическим и спазмолитическим действием, улучшают моторику ЖКТ, нормализуют гормональный фон у женщин [ 10, 11, 19 ].

Многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования и их мета-анализ подтвердили, что оптимальный лечебный эффект валерианы достигается путем длительного применения высоких доз [ 10 ]. Соответственно, высокая безопасность валерианы и отсутствие серьезных побочных эффектов позволяют оптимизировать длительность лечения ее препаратами в зависимости от их клинического действия.

В то же время сегодня, в соответствии с данными отчета Европейского Медицинского Агентства (EMEA), традиционные монопрепараты валерианы (настойка и сухой экстракт в таблетках) не отвечают современным стандартам эффективности в связи с длительностью и несовершенством технологии процесса, и в итоге, в связи с нестабильностью содержания основных биологически активных компонентов валерианы в конечном продукте [ 14 ]. В связи с этим особого внимания заслуживают комбинированные препараты валерианы, полученные с использованием современных технологий экстрагирования активных веществ и, соответственно, обладающие максимальным фармакотерапевтическим потенциалом. На фармацевтическом рынке Украины такие средства представлены отечественными препаратами выпуска ПАТ НВЦ «Борщаговский химико-фармацевтический завод» (Киев) – хорошо известным препаратом Тривалумен, и новым – Меновален. Технология получения этих препаратов является инновационной и полностью соответствует критериям EMEA.

Современные препараты на основе валерианв : новые возможности

Тривалумен - комбинированный препарат, в состав которого входит экстракт корневищ с корнями валерианы, листья мяты перечной, листья вахты трехлистной и шишки хмеля. Тривалумен выпускается в форме капсул, содержащих строго фиксированную дозу 356 мг упомянутого фитокомплекса.

Здесь следует остановиться на обоснованности сочетания компонентов Тривалумена с клинико-фармакологической точки зрения, поскольку именно комбинация ингредиентов определяет ценность фармакотерапевтического потенциала данного средства. В этом плане сочетание рассмотренных эффектов валерианы с действием других фитокомпонентов представляется оптимальным для коррекции проявлений ВД и терапии психосоматической патологии.

Мята выгодно дополняет эффекты валерианы, обладая самостоятельными седативным, снотворным и мягким анальгезирующим эффектами, реализуемыми через активацию ГАМК-ергической медиации и модуляцию активности холин- и моноаминергических процессов в ЦНС, что позволяет использовать препараты мяты в лечении нарушений сна, а также при различных болевых синдромах с целью усиления действия анальгетиков. Наконец, мята за счет входящего в ее состав ментола проявляет выраженное спазмолитическое действие в отношении коронарных и мозговых сосудов, гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей, что позволяет реализовать одномоментно седативное и вегетостабилизирующее действие, весьма ценное при психоэмоциональном дисбалансе в рамках ВД.

Хмель также обладает успокаивающим и спазмолитическим действием, дополняющим и расширяющим эффекты валерианы и мяты. Кроме того, хмель содержит вещества, обладающие выраженным эстрогенным действием, а потому способствующие уменьшению проявлений климактерического синдрома, почти всегда сочетающегося с явлениями психоэмоциональной лабильности и системным вегетативным дисбалансом.

Вахта (укр. Бобівник) проявляет самостоятельный седативный эффект в сочетании со свойствами нейропротектора – антигипоксическим и антиоксидантным действием – и общим психостимулирующим, а также противовоспалительным действием. Учитывая, что хронический стресс всегда сопровождается явлениями гипоксии головного мозга и активацией образования свободных радикалов [ 2, 6 ], нейропротекторные свойства вахты оказываются важным дополнением к общему фармакологическому эффекту Тривалумена. Не менее важно и наличие у данного растения противовоспалительных свойств, поскольку воспаление в той или иной форме часто имеет место при ВД в рамках психосоматической патологии ЖКТ.

Таким образом, все компоненты Тривалумена в рамках одной лекарственной формы проявляют синергизм в отношении реализации своих фармакологических эффектов, что существенно расширяет возможности клинического применения данного препарата. Он может быть ценным инструментом фармакотерапии сочетанных психоэмоциональных и вегетативных нарушений при различных формах психосоматической патологии. Препарат уменьшает возбудимость ЦНС, снимает чувство напряжения, рахдражительность, беспокойство, улучшает сон, нормализует сердечный ритм и коронарное кровообращение, моторику ЖКТ и желчеотделение. При этом Тривалумен, в отличие от транквилизаторов бензодиазепинового ряда, не угнетает психомоторные и когнитивные функции, не ослабляет двигательную активность, не вызывает зависимости.

Принимают Тривалумен по 1 капсуле 2-3 раза в сутки курсом 1-2 недели. Побочные эффекты при приеме препарата в терапевтических дозах практически не встречаются за исключением случаев индивидуальной непереносимости его отдельных ингредиентов. Не следует превышать рекомендованные дозы во избежания развития излишней седации и гипотензии. Поскольку Тривалумен может усиливать действие других нейротропных средств, следует с осторожностью назначать его вместе со снотворными, анксиолитиками, нейролептиками. Тривалумен также может потенцировать эффекты алкоголя.

Эффективность и безопасность Тривалумена, его производство в соответствии с современными мировыми стандартами, оптимальное сочетание его активных ингредиентов позволяют рекомендовать данный препарат при широком круге психосоматической патологии в терапевтической практике.

Вместе с тем, в ряде случаев у такого рода пациентов доминируют астено-невротические проявления в сочетаниис выраженными нарушениями сна и симптомами нервного истощения – плаксивости, беспокойства, резкими колебаниями эмоционального фона. У таких больных возникает необходимость в усилении именно центральных эффектов валерианы. С этой целью на ПАТ НВЦ «Борщаговский химико-фармацевтический завод» разработан и внедрен в практическую медицину принципиально новый препарат - Меновален, содержащий липофильные экстракты валерианы (50 мг) и мяты (25 мг) в форме капсул. Этот препарат изготовлен с помощью иной технологии, чем Тривалумен, позволяющей получить в концентрированном виде липофильные соединения валерианы (моно- и сесквитерпены, эфирные соединения, валепотриаты), обладающие максимальной активностью в отношении ЦНС (мощное седативное и снотворное действие) и при этом за счет соединений мяты, сохраняющие свои спазмолитические и вегетостабилизирующие свойства. При этом Меновален обладает выраженным снотворным действием. В итоге, применение Меновалена показано, прежде всего, при преобладании в клинической картине пациентов с ВД нейро-астенических проявлений и нарушений сна, т.е. в ситуациях, где до недавнего времени традиционно применялись далеко не всегда оправданные и безопасные комбинации различных психостимуляторов, гипнотиков и анксиолитиков. Появление Меновалена позволяет упростить (как с фармакологической, так и с экономической точек зрения) фармакотерапию у упомянутой, достаточно многочисленной категории пациентов и существенно повысить ее безопасность. Поскольку нарушения сна рассматриваются сегодня как важный патогенетический фактор развития психосоматической патологии [ 1, 7 ], то именно снотворный эффект Меновалена в сочетании с седативным и вегетостабилизирующим действием позволяет обеспечить стабильный (а не разовый, как у препаратов – гипнотиков) клинико-фармакологический эффект и тем самым дает возможность говорить о фармакопрофилактическом потенциале данного препарата.

В заключение, следует отметить, что несмотря на обширный выбор разнообразных нейротропных средств на современном фармацевтическом рынке, комплексные фитопрепараты седативного типа действия занимают в мировой и отечественной медицине заметное место, обеспечивая максимально возможную «физиологичность» проводимой нейрофармакотерапии и существенно расширяя ее границы в терапевтической практике.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бурчинский С.Г. Современные снотворные средства // Вісн. Фармакол. Фарм. – 2001. - № 1-2. – С. 27-32.
2. Бурчинский С.Г. Ишемия головного мозга: возможности комплексной фармакологической коррекции // Укр. Вісн. Психоневрол. – 2006. – т.14, № 1. – С. 15-18.
3. Долженко М.Н. Три названия одной болезни, или как лечить вегетативный криз ? // Артер. Гіпертензія. – 2008. - № 1. – С. 55-62.
4. Карвасарский Б.Д. Неврозы. – М. : Медицина, 1990. – 573 с.
5. Корнієвська В.Г., Сур С.В., Лесик І.П. Ефірна олія валеріани лікарської // Фармацевт. Журн. – 2000. - № 3. – С. 95-97.
6. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология // Дизрегуляционная патология. – М. : Медицина, 2002. – С. 18-78.
7. Левин Я.И., Вейн А.М. Проблемы инсомнии в общемедицинской практике // Рус. Мед. Журн. – 1996. - № 3. – С. 16-19.
8. Маколкин В.И., Аббакумов С.А., Сапожникова А.А. Нейроциркуляторная дистония. – Чебоксары, 1995. – 235 с.
9. Морозова О.Г. Синдром вегетативной дистонии // Междунар. Мед. Журн. (Харьков). – 1998. - № 1. – С. 64-68.
10. Налетов С.В. Клиническая фармакология препаратов валерианы и европейские традиции их применения: крушение постсоветских стереотипов // Укр. Мед. Часопис. – 2009. - № 3. – С. 41-47.
11. Фурса Н.С., Григорьева Е.А., Корниевская В.Г. Валерианотерапия нервно-психических болезней. – Запорожье : ИВЦ С/Х, 2000. – 348 с.
12. Bissett N.G. Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals. – Stuttgart : Med. Pharm. CRC Press, 1994. – 566 p.
13. Braun R. Valepotriates with in epoxide structure-oxygenating alcilating agents // Planta Med. – 1982. – v.41. – P. 21-28.
14. Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). European Medicines Agency . 2007. Assessment report on Valeriana officinalis L. radix... – http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/hmpc/valerianae_radix/1
15. Heinz K. Stress-induced functional cardiovascular pathology // J. Funct. Neurol. Pathol. – 2003. – v. 8. – P. 198-209.
16. Hotzl J. Valerian-Valerian officinalis // Zeit. Phytother. – 1998. – v.19. – P. 47-54.
17. Kertner D.K., Salomon T.P. Psychosomatic Medicine. – Chicago : Chicago Univ. Press, 2005. – 346 p.
18. McCabe S. Complimentary herbal and alternative drugs in clinical practice // Perspect. Psychiat. Care. – 2002. – v.38. – P. 98-107.
19. Morazzoni P., Bombardelli E. Valeriana officinalis: traditional use and recent evaluation of activity // Fitoterapia. – 1994. – v.66. – P. 99-112.
20. Ortis J.G., Nieves-Natal J., Chavez P. Effects of Valeriana officinalis extracts on 3H-flunitrazepam binding, synaptosomal 3H-GABA uptake, and hippocampal 3H-GABA release // Neurochem. Res. – 1999. – v.24. – P. 1373-1378.
21. Rodenbeck A., Simen S., Cohrs S. et al. Veranderte Schlafstadienstruktur ais Hinweis auf GABAerge Wirkung eines Baldrianhopfen-Praparates bei Patienten mit psychophysiologischer insomnie // Somnologie. – 1998. – v.2. – P. 26-31.
22. Santos M.S., Ferreira F., Cunha A.P. et al. Synaptosomal GABA release as influenced by valerian root extract – involvement of the GABA carrier // Arch. Int. Pharmacodyn. – 1994. – v.327. – P. 220-231.
23. Schumacher B., Scholle S., Holzl J. et al. Lignans isolated from valerian: identification and characterization of a new olivil derivative with partial agonistic activity at A1 adenosine receptors // J. Nat. Prod. – 2002. – v.65. – P. 1479-1485.
24. Tomaka J, Blascivich J., Kibler J. et al. Cognitive and physiological antecendents of treat and challenge appraisal // J. Person. Soc. Psychol. – 1997. – v.1. – P. 63-72.
25. Wagner H. Phytomedicine research in Germany // Environ. Health Perspect. – 1999. – v.107. – P. 779-819.