Нитраты используются в кардиологической практике с конца XIX века. Первоначально они применялись  для купирования стенокардии, а с разработкой препаратов  пролонгированного действия, их стали назначать и для предупреждения ангинозных приступов (1). Согласно современным рекомендациям по лечению ИБС (4,11) нитраты наряду с b-адреноблокаторами и антагонистами кальция относятся к основным группам антиангинальных препаратов. Однако,  в отличие от b-адреноблокаторов и антагонистов кальция, сфера их применения несколько ограничена.  Прямым показанием для назначения нитратов является наличие приступов стенокардии у больного.  Клеточный механизм действия нитратов основан на имитации эффекта эндотелиального фактора релаксации, являющегося неорганическим нитратом. Потребность в этом возникает при формировании дисбаланса между релаксирующими и сократительными факторами, вырабатываемыми эндотелием, т.е. при наличии эндотелиальной дисфункции.

Вазодилататорный эффект органических нитратов приводит к существенному снижению пред- и постнагрузки на сердце, а следовательно, к значительному уменьшению его работы и потребления миокардом кислорода. Нитраты по-разному влияют на венозное и артериальное русло. Вены более чувствительны к нитратам, чем артерии. Наиболее выражено воздействие нитратов на венозные сосуды в висцеральных областях и конечностях. Благодаря расслаблению вен уменьшается преднагрузка на сердце, что обеспечивает снижение давления наполнения и напряжения стенки, улучшение кровообращения в субэндокардиальных и интрамуральных областях во время диастолы, что усиливает кровоснабжение ишемизированных областей. Частично противоишемический эффект обеспечивается артериолярной вазодилатацией. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания (5,6,7).
К настоящему моменту создан целый ряд препаратов, относимых к группе нитратов, однако по настоящему широкое применение нашли только собственно нитроглицерин, изосорбида динитрат и его основной действующий метаболит -изосорбида 5-мононитрат. Все 3 препарата отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам.
Побочные действия нитратов немногочисленны, однако иногда они могут создавать определенные проблемы. В первую очередь это головная боль. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме она часто значительно уменьшается по интенсивности. Недавно получены данные, свидетельствующие, что частота головной боли в определенной степени зависит от того, в какой лекарственной форме назначается нитрат. Было показано, что обычные таблетки изосорбида динитрата чаще вызывали головную боль, чем таблетки изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия . При регулярном назначении нитратов их действие может ослабевать, это явление называется привыканием или толерантностью. Иногда это может создать серьезную клиническую проблему, особенно если  эффект нитратов полностью исчезает и развивается полное привыкание. Чаще, однако, сталкиваются с тем, что эффект нитратов ослабевает, но остается клинически значимым , т.е. возникает частичное привыкание. Вместе с тем, привыкание к нитратам - обратимое явление. Если препарат в течение определенного срока исчезает из организма, чувствительность к нитратам восстанавливается. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов. Он подразумевает назначение нитратов таким образом, чтобы в течение суток создавался так называемый "период, свободный от действия нитрата" (по-английски - "nitrate-free period"). Продолжительность этого периода должна составлять в сутки 6-8 ч. Поэтому нитраты стремятся назначать таким образом, чтобы в ночное время (когда в действии нитратов у большинства больных со стабильной стенокардией напряжения нет необходимости) препарата не было в крови или его концентрация была бы минимальной, в связи с чем особенно актуальным является разработка и выпуск  изосорбид-5-мононитрата, который  полностью удовлетворяют этим требованиям.
        Изосорбид-5-мононитрат,  антиангинальный препарат, относящийся к группе  органических нитратов длительного действия, является фармакологически активным метаболитом изосорбита динитрата. При создании препарата фармакологами были решены две задачи: производство препарата эффективного при пероральном применении и неподвергающегося быстрому гидролизу и обеспечивающего наличие пролонгированного эффекта. Биодоступность изосорбид-5-мононитрата составляет практически 100%, максимальная концентрация в крови после перорального приема препарата отмечается в течение 1 часа, препарат не связывается с белками плазмы крови. Период биологической полутрансформации  - 4-5 часов. Изосорбида-5-мононитрат медленно метаболизируется, образуя несколько конечных продуктов, выделяемых почками (9,10).
 Предметом ограниченных клинических испытаний (2) явилось сопоставление фармакологических свойств  изосорбида-5-мононитрата представленного двумя фармакологическими формами: препаратом “Мононитросид” производства НПЦ Борщаговский ХФЗ и  препаратом Моносан (производства Pro. Med. Cs, Чехия).

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования - провести сравнительный анализ антиангинального действия изосорбида-5-мононитрата представленного двумя фармакологическими формами: препаратом “Мононитросид” производства НПЦ Борщаговский ХФЗ и  препаратом Моносан (производства Pro. Med. Cs, Чехия).
Задачи исследования :
1. Изучение антиангинального действия изосорбида-5-мононитрата представленного двумя фармакологическими формами: препаратом “Мононитросид” производства НПЦ Борщаговский ХФЗ и  препаратом Моносан (производства Pro. Med. Cs, Чехия) по данным парных велоэргометрических нагрузок после первого приема  препарата и при курсовом (2 месяца) применении.
2. Сопоставление безопасности приема изосорбида-5-мононитрата представленного двумя фармакологическими формами.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Критерии включения больных в исследование: в исследование включались пациенты в возрасте до 65 лет с ишемической болезнью сердца.
 Критерии, не позволявшие  участие в исследовании (критерии исключения):
- возраст менее 18 лет и более 65 лет
- наличие перенесенного острого инфаркта миокарда в сроки менее 6 месяцев
- наличие острых воспалительных заболеваний
- гипотензия (САД менее 90 мл.рт.ст.)
- симптоматические артериальные гипертензии (ДАД более 115 мл.рт.ст.)
- наджелудочковые тахикардии и желудочковые тахикардии
- синдром слабости синусового узла, выраженные нарушения проводимости и вентрикулярные нарушения ритма
- низкая фракция выброса (<=50%)
- тиреопатии
- нарушения функции печени и почек
- другие заболевания, требующие интенсивной терапии
- отказ от участия в исследовании
 

В клинические испытания были включены больные с ИБС, стенокардией напряжения , І-ІІІ ФК.
Общеклиническое и инструментальное обследование :
 -  измерение систолического и диастолического АД;
 - ЭКГ;
 - ЭХОКГ;
 - биохимия крови.

 В исследования включены больные со стабильной стенокардией и положительным результатом нагрузочной велоэргометрической (ВЭМ)-пробы (8). В течение 48 часов перед исследованием пациенты не принимали пролонгированные нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция. ВЭМ проводили на аппарате Schiller CS-100 (Швейцария) по ступенчато-возрастающей методике до появления клинических и/или ЭКГ-признаков ишемии миокарда.
 Каждому пациенту проводили парные велоэргометрические нагрузки с использованием 20 мг изосорбида-5-мононитрата представленного двумя фармакологическими формами: препаратом “Мононитросид” производства НПЦ Борщаговский ХФЗ и  препаратом Моносан (производства Pro. Med. Cs, Чехия). Перед назначением очередного испытуемого препарата период “отмыва” составлял 24 часа. Критерием прекращения педалирования служило появление горизонтальной депрессии сегмента ST на 1мм и более и/или возникновение сердечного болевого приступа в 3 балла (требующего прекращения педалирования и приема 1 таблетки нитроглицерина) (3).
 Независимо от результатов парных нагрузочных тестов методом случайного выбора двум сопоставимым группам пациентов назначался один из испытуемых препаратов в дозе 20 мг 2 раза в сутки с  8-часовым интервалом  и с последующим 16-часовым перерывом.
 Длительность лечения - 2 месяца, после чего проводили нагрузочную пробу на высоте действия применяемого препарата.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Обследовано 30 больных стабильной стенокардией, мужчины в возрасте от 37 до 60 лет (средний возраст 54.0±4.5 года) без сопутствующих заболеваний, оговоренных протоколом исследований. 19 больных со стенокардией напряжения были отнесены к ІІІ функциональному классу (ФК) согласно Канадской классификации,  11 больных - ко ІІ ФК стенокардии напряжения.  11 пациентов перенесли в прошлом крупноочаговый инфаркт миокарда. У 9 пациентов не было клинических признаков сердечной недостаточности. 21 больной был отнесен к І ФК сердечной недостаточности согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). У всех обследованных лиц фракция выброса ЛЖ была более 50% (в среднем 56.0±3.4%).
 Пациенты, включенные в исследование, не имели повышенной чувствительности к нитратам.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сравнительный анализ парных велоэргометрических нагрузок после первого применения изосорбида-5-мононитрата представленного двумя фармакологическими формами: препаратом “Мононитросид” производства НПЦ Борщаговский ХФЗ и  препаратом Моносан (производства Pro. Med. Cs, Чехия) показал, что Мононитросид  был эффективен у 19 (63%), что сопоставимо с эффектом Моносана , который  оказал значимый антиангинальный эффект у 18 (60%) обследуемых. На фоне однократного приема препарата толерантность к физической нагрузке у пациентов с антиангинальным эффектом изучаемых препаратов увеличилась с 62,3±5,0 до 90,0±5,2 Вт (р<0.05) при применении  препарата Мононитросид (Борщаговский ХФЗ) и до 90,8±4,5 Вт (p<0.05) при приеме Моносана (производства Pro. Med. Cs, Чехия), что свидетельствует о приблизительно одинаковой антиангинальной эффективности исследуемых препаратов. Аналогичные результаты выявлены и при оценке продолжительности педалирования до достижения пороговой реакции во время парных велоэргометрических нагрузок после первого применения препарата. Так, Мононитросид (Борщаговский ХФЗ)  увеличивал продолжительность педалирования до возникновения пороговой реакции  с 7,2±1,2 до 12,0±1,5 мин (р<0.05), а Моносан (Pro. Med. Cs, Чехия) - до 11,8±1,2 мин (р<0.05).
 Если оценивать выполненную работу на высоте действия изучаемых препаратов у больных с наличием их антиангинального эффекта, то выявляется почти одинаковый прирост этого показателя: с 26 кДж в исходном состоянии до 69 кДж на высоте действия Мононитросида (Борщаговский ХФЗ) и до 65 кДж на фоне Моносана (Pro. Med. Cs, Чехия).
Механизм антиангинального действия используемых препаратов по данным исследования является, по всей видимости, однотипным, так как «двойное произведение» в условиях пороговой реакции на высоте действия препарата оказалось приблизительно одинаковым: для  Мононитросида (Борщаговский ХФЗ) - 217.0±11.4 усл.ед.; Моносана (Pro. Med. Cs, Чехия) – 226,0±12,2 усл.ед. и достоверно не отличалось от исходного значения – 206,0±9,7 усл.ед. (р>0.05) до приема препаратов.
 Методом случайного выбора двум сопоставимым группам пациентов (n=15) был назначен один из испытуемых препаратов в дозе 20 мг 2 раза в день сроком на 2 месяца. В группе больных, принимавших отечественный Мононитросид (Борщаговский ХФЗ), хороший антиангинальный эффект при первом применении наблюдался у 12 пациентов, не было эффекта - у 3 больных. У пациентов, принимавших Моносан (Pro. Med. Cs, Чехия), при первом применении препарат был эффективен у 12 и неэффективен у 3-х. Анализ антиангинальной эффективности по данным нагрузочных тестов через 8 недель лечения показал, что в группе приема отечественного Мононитросида (Борщаговский ХФЗ)   эффект сохранялся у 11 больных, снизился у 1 пациента, а у двух больных, у которых отсутствовало антиангинальное действие при первом применении,  был выявлен эффект препарата через 2 месяца приема. В группе пациентов, принимавших Моносан (Pro. Med. Cs, Чехия) эффект препарата сохранился у всех 12 больных. Прирост толерантности к нагрузке и время педалирования до возникновения пороговой реакции  у пациентов с установленным антиангинальным эффектом препаратов после первого применения препарата сохранялись приблизительно на том же уровне и через 2 месяца приема.

По данным субъективной оценки пациентами, принимавшими обе  сопоставляемые фармакологические формы, не отмечено серьезных побочных эффектов, приводивших к отмене препарата. У 3 пациентов принимавших Мононитросид (Борщаговский ХФЗ) и у 4 - Моносан (Pro. Med. Cs, Чехия) зарегистрировано появление головных болей после первого приема лекарственного средства, легко купировавшееся присоединением ментол-содержащих таблеток (Валидол), капель или настоек.
 Таким образом, отечественный изосорбида-5-мононитрат - Мононитросид (Борщаговский ХФЗ)    по данным фармакодинамических тестов обладал антиангинальным действием, выраженность которого не уступало эффекту аналогового  препарата,  в качестве которого был использован изосорбида-5-мононитрат - Моносан (Pro. Med. Cs, Чехия). Полученный антиангинальный эффект после первого приема препарата сохранялся  на протяжении 2 месяцев наблюдения. Не отмечено случаев серьезного  побочного действия изучавшихся препаратов на протяжении всего периода наблюдения.

BЫВОДЫ

1. Отечественный изосорбида-5-мононитрат, представленный препаратом “Мононитросид” производства НПЦ Борщаговский ХФЗ, по данным парных велоэргометрических тестов после первого приема препарата  и после курсовой терапии в течение 2 месяцев проявляет  антиангинальное действие, выраженность которого не уступает аналоговому препарату.
2. Переносимость препарата - Мононитросид (Борщаговский ХФЗ) при кратковременном и длительном применении хорошая.
3. Не отмечено случаев серьезного побочного действия изучавшегося препарата Мононитросид (Борщаговский ХФЗ) по данным наблюдения в краткосрочных и хронических фармакологических тестах.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю.Б. Моисеев В.С.., Лепахин В.К. Клиническая фармакологич и фармакотерапия.- М.: Универсум, 1993.- С. 72.
2. Вікторов О.П. Основні принципи організації клінічних випробувань лікарських засобів// Ліки.- 1994.- №5-6.- С. 4-7.
3. Виноградова Т.С. Инструментальные методы исследования сердечно-сосудистой системы.- М.:Медицина, 1986.- 416 с.
4. Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А., Егорова Н.А. Применение нитратов в медицине. Фарматека, -2002,-№5.-с.55-62.
5. Лутай М.И., Воронков Л.Г. Стабильная и вазоспастическая стенокардия: механизмы лечение и прогноз. К.: Здоров`я.- 1995.- 176 с.
6. Марцевич С.Ю. Роль нитратов в современной терапии ишемической болезни сердца. РМЖ, -2002,-№21.-том 10,- с.955-957
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей: В 2 ч.- М.: Медицина, 1993.
8. Принципы индивидуализированного лечения больных стенокардией. Методические рекомендации. Киев, МЗ УССР, 1990.
9. Руководство по лечению болезней внутренних органов/ Под ред. проф. А.Н.Окорокова: в 3-х томах.- Минск: Высшая школа, 1997.
10. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии/ Под ред. проф. И.С.Чекмана.- К.: Здоров`я, 1986.- 530 с.
11. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Amer. Coll. Cardiol. 1999; 33:2092-2198.

09.03.2005     Е.И. Митченко, д.м.н.,профессор; А.П. Викторов, д.м.н.,профессор; Т.Ю. Дмитриева; Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев