Антагонисты кальция являются одними из наиболее широко применяемых препаратов для лечения артериальной гипертензии во всем мире. Они назначаются каждому третьему больному с повышенным артериальным давлением. [6, 7]. По данным исследования, проведенного Институтом кар-диологии им. Н.Д. Стражеско в нескольких областях Украины, частота на-значения антагонистов кальция в качестве антигипертензивной терапии в нашей стране в 2002 г. составила 24% [1].
Современные требования к выбору оптимальной терапевтической стратегии при АГ предполагают назначение препаратов, нейтральных по отно-шению к факторам риска ИБС или оказывающих на них благоприятное действие, улучшающих прогноз и качество жизни больных с АГ, повышающих их трудоспособность. Недигидропиридиновые антагонисты кальция, такие как верапамил, вполне соответствуют этим критериям. Не так давно завершившееся крупное исследование INVEST (2003) показало, что лечение больных с АГ и сопутствующей ИБС, базирующееся на применении пролонгированной формы верапамила, так же эффективно уменьшает показатели смертности, развития сердечно-сосудистых осложнений и инсультов, как и терапия, основанная на использовании β-адреноблокаторов [8].

Исследования SLIP (1993) и VHAS (1998) продемонстрировали наличие антиатерогенных свойств верапамила [5, 11]. В исследовании VAMPHYRE (2001) при нагрузочном тестировании и холодовой пробе вера-памил оказывал благоприятное действие на состояние вегетативной нервной системы, уменьшая ее симпатический тонус и повышая парасимпатический. В этом исследовании верапамил более выраженно, чем амлодипин, снижал систолическое (САД), диастолическое (ДАД) артериальное давление и частоту сердечных сокращений (ЧСС), что обусловлено не только прямым вазодилатирующим и отрицательным хронотропным эффектом препарата, но и уменьшением прироста уровня катехоламинов в плазме крови в ответ на нагрузку [4].

В последнее время при использовании верапамила предпочтение отдают препаратам второго поколения, т.е. пролонгированным формам. Однако монотерапия верапамилом не всегда приводит к достаточному снижению АД, что чаще всего связано с назначением его в неадекватных дозах.
Потенциальное отрицательное инотропное действие верапамила также считают фактором, ограничивающим его применение для антигипертензивной терапии. Однако в литературе приводятся доказательства как положительного влияния верапамила на сократительную и насосную функции миокарда [3], так и отрицательного [2, 9].

В связи с вышесказанным целью исследования явилось изучение анти-гипертензивной эффективности верапамила длительного действия (Вератард, ЗАО «Борщаговский ХФЗ») и влияние его на насосную функцию миокарда левого желудочка.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 93 больных гипертонической болезнью II стадии в воз-расте 38-65 лет (в среднем 51,7 ± 1,8 года). Длительность ГБ составила 8,7 ± 2,2 года. Лиц с симптоматической АГ, клиническими признаками ИБС, заболеваниями соединительной ткани, нарушением мозгового кровообращения в анамнезе в исследование не включали. За 7 дней до начала лечения больным отменяли прием всех антигипертензивных препаратов. В конце безмедикаментозного периода проводилось комплексное обследование, включавшее оценку клинического состояния пациентов, велоэргометрию по стандартной методике и эхокардиографию. Повторно комплексное обследование прово-дилось через 8 недель лечения верапамилом (Вератард, ЗАО «Борщаговский ХФЗ»). Препарат назначали в разных дозах двум группам больных, сопоставимым по уровню АД и возрасту. В первой группе пациентов (n = 59) — по 180 мг/сутки за один прием, во второй (n = 34) — по 360-540 мг/сутки за 2 приема. Критерием эффективности лечения считали снижение диастолического АД в покое < 90 мм рт.ст. или не менее чем на 10% от исходного уровня; АД при велоэргометрии мощностью 100 Вт не выше 200/100 мм рт.ст.; увеличение толерантности к физической нагрузке не менее чем на одну ступень (25 Вт) — для больных, у которых исходная толерантность была сниженной.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У больных, леченных верапамилом в суточной дозе 180 мг, снижение САД в покое до 90 мм рт.ст. или не менее чем на 10% от исходного отмечено в 21 случае из 59 (35,5%). При оценке с помощью более жестких критериев (с применением нагрузочного тестирования) установлено, что результаты лече-ния соответствовали всем изложенным критериям в 12 случаях из 44 (велоэргометрию провели 44 больным из 59 лечившихся), что составило 27,3%. Еще у 9 больных отмечено снижение АД в покое, однако при велоэргометрии мощностью 100 Вт оно превышало 200/100 мм рт.ст. Толерантность к нагрузке увеличилась у половины больных (22 человека) вследствие уменьшения АД и ЧСС при нагрузочном тестировании. У остальных 23 больных не отмечено существенного снижения АД.
У больных, принимавших верапамил в суточной дозе 360-540 мг, эффективность лечения была значительно более высокой. Снижение АД в по-кое и при нагрузке отмечено у 18 больных из 24 (75%). Еще у 2 больных удалось добиться снижения АД в покое при сохранении гипертензивной реакции на нагрузку.
В табл. 1 представлена динамика АД при велоэргометрии.

Таблица 1. Антигипертензивная активность верапамила в дозе 180 мг/в сутки и 360-540 мг/сутки при динамической нагрузке

Примечание: * — Р < 0,05.

 

Верапамил, назначенный в суточной дозе 180 мг, уменьшал САД в покое на 7,7 мм рт.ст. (Р < 0,05), при малой нагрузке (25 Вт) — на 7, 8 мм рт.ст. (P < 0,05), однако при нагрузках более высокой мощности антигипертензивный эффект отсутствовал. ДАД снижалось в покое на 6,5 мм рт.ст. (Р < 0,05) и непостоянно — при физической нагрузке.
Верапамил, назначенный в дозе 360-540 мг в сутки, достоверно уменьшал САД и ДАД как в покое, так и на всех ступенях нагрузки. САД снижалось в покое на 26,5 мм рт.ст., при нагрузке мощностью 100 Вт — на 20,5 мм рт.ст.; ДАД соответственно на 18,5 и 14,8 мм рт.ст. (Р < 0,001 во всех случа-ях). Верапамил в дозе 360-540 мг в сутки, как и в дозе 180 мг в сутки, не изменял существенно ЧСС в покое и при нагрузке мощностью 25-50 Вт, однако при нагрузке более высокой мощности (75 и 100 Вт) достоверно уменьшал ее (Р < 0,01).

При сравнении антигипертензивной эффективности низких и высоких доз верапамила отмечено существенное различие уровня АД в двух группах пациентов в конце исследования, зависящее от применяемой дозы препарата. При лечении верапамилом в суточной дозе 180 мг АД в покое снизилось со 163,5 ± 1,8 до 155,8 ± 2 / 98,1 ± 1,7 мм рт.ст., при применении верапамила в суточной дозе 360-540 мг — со 165,7 ± 4,0 / 108,0 ± 2,8 до 139,2 ± 3,6 / 89,4 ± 2,3 мм рт.ст. (Р < 0,05). Данное различие сохранялось и при физической нагрузке на всех этапах нагрузочного тестирования.

Антигипертензивное действие препарата не может считаться удовлетворительным, если оно не предупреждает гипертензивную реакцию на физические усилия, с которыми сопряжена повседневная жизнь [10], и не способствует увеличению исходно сниженной физической работоспособности пациента.
Верапамил, назначенный в дозе 360-540 мг в сутки, увеличивал мощность нагрузки с 68,9 ± 6,2 Вт (перед началом лечения) до 102,7 ± 3,6 Вт (после курса терапии), Р < 0,001. Объем выполненной работы увеличился с 38,8 ± 10,9 до 77,8 ± 12,8 кДж (Р <  0,02). Увеличение мощности нагрузки и объема работы стало возможным благодаря антигипертензивному действию препарата и уменьшению двойного произведения, косвенно отражающего потребление кислорода миокардом.
Применение верапамила в суточной дозе 180 мг способствовало достоверному, но менее значительному по сравнению с первой группой больных увеличению мощности нагрузки — с 79,5 ± 5,7 до 98,4 ± 4,9 Вт (Р < 0,05).
Основной причиной менее значительного влияния верапамила в дозе 180 мг/сутки на толерантность больных к физической нагрузке было его ме-нее существенное действие на САД, в связи с чем повышение САД оставалось главным фактором, лимитирующим выполнение нагрузочного теста после лечения.
Потенциальное отрицательное инотропное действие верапамила ограничивает его применение как антигипертензивного препарата. Врачи нередко отдают предпочтение другим препаратам, снижающим АД, опасаясь влияния верапамила на сократительную и насосную функции миокарда. Однако в литературе имеются противоречивые данные относительно воздействия вера-памила на эти функции [2, 3, 9]. Приводятся, как правило, усредненные данные, без анализа индивидуальных реакций.
У 34 больных, леченных верапамилом в суточной дозе 360-540 мг, изучено его влияние на систолическую функцию миокарда. Результаты анализи-ровали раздельно в 2 группах больных. В первую группу вошли пациенты с относительно высокой фракцией выброса (> 55%), во вторую — с фракцией выброса ниже 45-55%. Средняя доза верапамила в 1-й группе составила 484 мг в сутки, во 2-й — 462 мг в сутки. Средний возраст больных 1-й и 2-й групп существенно не различался.
Анализ исходных данных показывает, что у больных 1-й группы наряду с высоким показателем фракции выброса (табл. 2) были более высокие значения ударного (УИ) и сердечного (СИ) индексов, чем у больных 2-й группы (Р < 0,02 и Р < 0,05 соответственно). Лечение верапамилом приводило к существенному снижению этих показателей: ФВ уменьшалась с 68,3 ± 1,8 до 54,1 ± 2,0% (Р<0,001), УИ — с 43,0 ± 2 до 36,4 ± 0,7 мл.м-2(Р<0,01), СИ — с 3,1 ± 0,2 до 2,3 ± 0,2 л.мин-1.м2 (Р<0,05). Удельное периферическое сопротивление (УПС) существенно не изменялось.

Таблица 2. Влияние верапамила на насосную функцию миокарда у больных  гипертонической болезнью

У больных с исходно пониженной фракцией выброса (2-я группа) в отличие от больных 1-й группы верапамил не вызывал уменьшения показателей насосной функции сердца, удельное периферическое сопротивление существенно снизилось (Р < 0,001).

Эти результаты свидетельствуют, что больные с исходно высокой и исходно сниженной систолической функцией миокарда по-разному реагируют на лечение верапамилом. Антигипертензивное действие верапамила реализо-вывалось у них через различные механизмы: в группе с исходно высокой насосной функцией миокарда и сравнительно небольшим повышением УПС — через снижение сердечного выброса при отсутствии существенных изменений со стороны УПС, а в группе больных с более низкой насосной функцией миокарда и высоким уровнем УПС — через снижение системной сосудистой резистентности.

Следует отметить хорошую переносимость препарата Вератард: у одного пациента (1,1%) при применении Вератарда в дозе 540 мг в сутки увеличилась исходно нарушенная атриовентрикулярная проводимость; еще у одного пациента (1,1%) наблюдали развитие отеков нижних конечностей, что значительно реже по сравнению с подобным побочным действием других антагонистов кальция. В первом случае суточная доза Вератарда была уменьшена с 540 мг до 360 мг. Отмены препарата не потребовалось. Во втором случае Вератард заменили комбинацией ингибитора АПФ и диуретика.

ВЫВОДЫ

1. Увеличение суточной дозы верапамила со 180 до 360-540 мг позволяет увеличить частоту достижения антигипертензивного эффекта с 27 до 75% без существенного повышения числа побочных реакций.
2. Антигипертензивное действие верапамила может осуществляться через различные гемодинамические механизмы в зависимости от исходного состояния системы кровообращения. У больных с высокими показателями насосной функции сердца ведущим является снижение сердечного выброса; у больных с пониженной насосной функцией действие его реализуется через снижение системной сосудистой резистентности.
3. У больных с ГБ без застойной сердечной недостаточности отрицательное инотропное действие верапамила проявляется преимущественно у лиц с относительно высокими показателями фракции выброса. У больных с умеренно пониженной систолической функцией миокарда верапамил не вызывает дальнейшего ее ухудшения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Свіщенко Є.П., Амосова К.М., Коваль С.М. та ін. Практика призначення антигіпертензивних засобів в Україні (за даними анкетування хворих та лікарів) // Укр. кард. журнал. — 2003. — №5. — С. 39.
2. Chew C., Hecht H.S., Collett J.T. et al. Influence of severity of ventricu lar dys-function on hemodynamic responses to intravenously administered verapamil in ischemic heart disease // Amer. J. Cardiol. — 1981. — V. 47. — P. 917-922.
3. Cody R.J. The hemodynamics of calcium-channel antagonists in hypertension: vascular and myocardial responses // Circulation. — 1987. —V. 75, Suppl. 1. — P. J175-J179.
4. Lefrendt J.D., Heimann J., Serve K. et al. Verapamil and Amlodipine on auto-nomic function in Patints with Hypertension at Restanol during Exercise // Am. J. Hypertens. — 2001. — V. 14. — P. 1083-1089.
5. Libretti A., Catalono M. Lipid profile during antihypertensive treatment. The SLIP study // Drugs. — 1993. —V. 46, suppl. 2. — P. 16-23.
6. Luscher T.F., Cosentino F. Классификация антагонистов кальция и выбор препаратов для лечения гипертензии // Drugs. — 1998. — V. 55(4). — P. 509-517.
7. Manolio T.A., Cutler J.A., Furberg C.D. et al. Trends in pharmacologic man-agement of hypertension in the United States // Arch Intern Med. — 1995. — V. 155. — P. 829-837.
8. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. A calcium antagonist vs. a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil — Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. — 2003. —V. 290 (21). — P. 2805-2816.
9. Warltier D.C., Meils C.M., Gross G.J., Brooks H.L. Blood flow in normal and acutely ischemic myocardium after verapamil, diltiazem, nisoldipine — a new di-hydropiridine calcium antagonists // J. Pharmacol. Exp.Ther. — 1981. — V. 218. — P. 296-302.
10. White W.B. Methods of blood pressure determination to assess antihyperten-sive agents: Are casual measurements enough? // Clin. Pharmacol. Ther. — 1989. —V. 45, №6. — P. 581-586.
11. Zanchetti A., Rosei E.A., Palu C.D. et al. The Verapamil in Hypertension and Atheroscle rosis Study (VHAS): Results of long-term randomized treatment with either verapamil on chlortalidone on carotid-media thickness // J. Hypertension. — 1998. — V. 16. — P. 1667-1576.

 
30.05.2006     Е.П. СВИЩЕНКО, Л.В. БЕЗРОДНАЯ, Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев