Головна / Продукція / Каталог статей / Оценка эффективности препарата ДИКЛОФЕН-ГЕЛЬ производства ЗАО НПЦ «Борщаговский химико-фармацевтический завод» у больных остеоартрозом (Стаття мовою оригіналу)

СТАТТІ
Оценка эффективности препарата ДИКЛОФЕН-ГЕЛЬ производства ЗАО НПЦ «Борщаговский химико-фармацевтический завод» у больных остеоартрозом (Стаття мовою оригіналу)

                 Нестероидные противовоспалительные препараты характеризуются устойчивой тенденцией к количественному и качественному расширению. Это связано с рядом причин медицинского, медико-социального и экономического характера. Увеличение больных, преимущественно лиц пожилого возраста, страдающих артритами различной этиологии объясняют повышенние спроса на эти медикаменты.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) прочно занимают третье место (вслед за антибиотиками и сердечно-сосудистыми препаратами) в структуре потребления отдельных групп лекарственных средств в индустриально развитых странах [10]. Важно отметить и то, что, кроме широкой номенклатуры НПВП, в медицинской практике применяют более 1000 созданных на их основе однокомпонентных и многокомпонентных готовых лекарственных форм (таблетки, капсулы, свечи, инъекции, мази, гели) [4, 5, 6].

Наиболее активные из современных НПВП - ортофен (диклофенак натрия), индометацин, напроксен, ибупрофен, пироксинам и другие препараты широко применяются для лечения ревматических заболеваний.

Механизм действия существующих НПВП до конца не ясен. Он включает влияние на различные звенья патогенеза воспалительного процесса и, прежде всего, связан с образованием и действием так называемых медиаторов воспаления [1, 5, 12, 13, 16]. НПВП меняют активность ряда лизосомальных ферментов, нарушают окислительно-восстановительные процессы в очаге воспаления, тормозят кининогенез, влияют на иммунные механизмы и нарушают биосинтез эйкозаноидов. Этот последний эффект НПВП рассматривается как наиболее важный из известных механизмов действия данной группы препаратов [10, 11, 12]. В настоящее время довольно подробно изучен как в теоретическом так и в практическом плане лишь один из путей регуляции каскада арахидоновой кислоты - циклооксигеназный путь, связанный с торможением образования ПГ и ПГI2.

Одним из направлений в создании НПВП нового поколения является поиск препаратов, тормозящих циклооксигеназный и липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты [1]. Другим направлением исследований в этой области является изучение веществ, активирующих биосинтез ПГ или тормозящих инактивзию эйкозаноидов. Среди других современных направлений в создании НПВП следует отметить получение аналогов известных препаратов, разработку пролекарств и синтез соединений, состоящих из молекул известных препаратов.

Одним из путей повышения эффективности и безопасности НПВП является разработка средств, являющихся пролекарствами, т. е. превращающихся в активную форму после введения в организм. Среди такого рода препаратов можно отметить сулиндак. Этот препарат действует значительно длительнее индометацина и вызывает значительно меньше осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Среди новых направлений в разработке НПВП нельзя не отметить и синтез соединений, оказывающих противовоспалительное действие благодаря иным, не связанным с влиянием на каскад арахидоновой кислоты механизмом действия. Среди такого рода новых препаратов следует отметить дифталон, а такоже препараты проквазон, флюпроквазон и эморфазон. Эморфазон является активным ингибитором кининообразующих ферментов (каликреинов) и препятствует образованию медиаторов воспаления - кининов [10, 12].

Современный этап развития противовоспалительной терапии характеризуется не только использованием и разработкой традиционных НПВП, но и активным поиском новых противовоспалительнвх препаратов. В медицинской практике разрабатываются на основе НПВП инъекции, капсулы, мази и гели.

Диклофен-гель, производства Борщаговского ХФЗ, трансдермальная форма диклофенак натрия, обладает противовоспалительным и обезболивающим действием, которое обусловлено угнетением биосинтеза простагландинов, кининов и других медиаторов воспаления и боли, стабилизирующим влиянием на лизосомальные мембраны, уменьшением проницаемости капилляров. Ментол в составе геля усиливает обезболивающий эффект натрия диклофенака. Диклофен-гель наносят на кожу 2-4 раза в сутки. Препарат следует наносить только на неповрежденные участки кожи, избегая попадания в глаза и на слизистые оболочки. Средняя суточная доза равна 4,0 г геля, что соответствует 120 мг диклофенак натрия. Применение геля можно совмещать с приемом диклофенак натрия в таблетках, причем, суточная доза последних не должна превышать 50 мг. Диклофен-гель обычно хорошо переносится. У отдельных больных могут наблюдаться явления местного раздражения кожи, зуд, гиперемия. Если диклофен-гель наносят на большие участки или в случае превышения рекомендованных доз, возможны системные побочные эффекты, характерные для диклофенака и других нестероидных противовоспалительных средств: неприятные ощущения в эпигастральной области, диспептические явления, диарея, головная боль, головокружение, что требует уменьшения дозы препарата. Патологического взаимодействия с другими лекарственными средствами при применении диклофен-геля не установлено. Исходя из возможности одновременного назначения диклофен-геля и таблеток диклофенак натрия, необходимо учитывать, что последний может потенцировать специфические эффекты и ульцерогенное действие кортикостероидов, повышать концентрацию дигоксина в крови, ослаблять действие мочегонных средств. Терапевтическая эффективность при применени с салицилатами снижается, при этом усиливается ульцерогенное действие на слизистую оболочку желудка. При использовании диклофен-геля одновременно с антикоагулянтами необходимо контролировать состояние системы свертывания крови.

В Украинском ревматологическом центре был применен диклофен-гель - комбинированный препарат для наружного применения на основе высокоэффективного фармакологического соединения диклофенак натрия. Препаратом сравнения был выбран Вольтарен-эмульгель фирмы "Сиба-Гейги" Швейцария, противовоспалительный и анальгезирующий препарат для наружного применения, содержащий нестероидный противовоспалительный препарат - диклофенак. Количество резорбирующегося через кожу диклофенака пропорционально времени контакта Вольтарен-эмульгеля и площади, на которую он нанесен, а также зависит от суммарной дозы препарата и степени гидратации кожи. После нанесения Вольтарена-эмульгеля на кожу над суставом кисти и коленным суставом диклофенак определяется в плазме крови (его максимальная концентрация меньше, чем после приема Вольтарена в форме таблеток внутрь). Благодаря водно-гелевой основе и наличию ментола препарат оказывает местноанастезирующее и охлаждающее действие.

Материалы и методы исследования.

В исследование включены 45 больных остеоартрозом (ОА) с преимущественным поражением тазобедренных и коленных суставов (II клинико-рентгенологическая стадия). У двух больных - III клинико-рентгенологическая стадия. Больные были распределены на 2 группы. I группа (30 человек) получала "Диклофен-гель", производства НПЦ "Борщаговский химфармзавод". Контрольна (II группа) - 15 человек получала "Вольтарен-эмульгель", производства фирмы "Сиба-Гейги" Швейцария. Группы были распределены по полу, возрасту, стадии заболевания. Больные обоих групп принимали препарат Диклофенак-натрия в суточной дозе 50 мг. Препарат "Диклофен-гель" назначался местно 2 раза вдень на протяжении 10 дней. Препарат "Вольарен-эмульгель" назначался по идентичной схеме. Для изучения состояния суставов использовали "Суставной протокол" в котором отражены как объективные так и субъективные данные. Изучали интенсивность болевого синдрома (по визуальной шкале боли на основе десятибалльной системы), болевой, суставной, воспалительный индексы (в баллах) с учетом коэффициента Lansburi, применение которого позволяет объективизировать оценку в зависимости от размеров пораженного сустава и его функционального значения. Болевой индекс оценивали по шкале от 0 до 3 баллов при активных и пассивных движениях в суставах с целью определения их болезненности. Суставной индекс (от 0 до 3 баллов) определяли методом пальпации суставов для выявления их болезненности и функциональной возможности. Воспалительный индекс (от 0 до 3 баллов) определяли путем осмотра и пальпации суставов с целью выявления экссудата (т.е. наличия синовита). В качестве субъективных данных учитывали жалобы больных, данные анамнеза, продолжительность заболевания, частоту обострений, медикаментозные и другие виды лечения.

Оценка эффективности лечения проводилась по 5-балльной шкале: общее состояние больного очень хорошее, хорошее, удовлетворительное, плохое и очень плохое. При оценке эффективности лечения учитывали тот факт, что при нарушении обменных процессов в суставах ограничивается их подвижность вследствие ухудшения функциональных возможностей и прогрессирования дегенеративно-дистрофических изменений за счет нарушения амортизационных свойств. Особое внимание уделялось изучению эффективности комплексного лечения больных ОА с III клинико-рентгенологической стадией. Для объективизации результатов лечения проводили оценку результатов лечения врачом и пациентом. Инструментальные методы исследования включили проведение рентгенографии тазобедренных или коленных суставов. Из лабораторных исследований определяли общий анализ крови, уровень аспартатаминотранеферазы, аланинаминотрансферазы, креатинина, мочевины. Результаты и их обсуждение. Под влиянием проведенного лечения с применением препарата Диклофен-геля 2 раза в день и диклофенак натрия 50 мг в сутки отмечено выраженное улучшение состояния большинства пациентов, за исключением двух больных с III клинико-рентгенологической стадией ОА с выраженными изменениями, обусловленными дегенеративно-дистрофическим процессом. У этих двух больных эффективность лечения оценена как удовлетворительная, в то время как у 28 больных с II клинико-рентгенологической стадией остеоартроза. Эффективность лечения оценено как хорошее и очень хорошее. Интенсивность болевого синдрома в общем по группе (I группа) до лечения составляла 7,21+/-0,55 (балла), после лечения 3,61 +/- 0,57 (балла) р<0,01. В контрольной группе отмечалась положительная динамика болевого синдрома до лечения 7,81 +/- 0,61 (балла); после лечения 3,21 +/- 0,31 р<0,01. Поскольку исходная интенсивность болевых ощущений в исследуемой группе была различной и, соответственно, отмечено различное снижение этого показателя. В обеих группах отмечались практически идентичные показатели уменьшения болевых ощущений. Имело место достоверное и существенное изменение величин болевого синдрома, как в обеих группах в целом, так и существенное уменьшение болевого синдрома у конкретных лиц независимо от исходных величин болевого синдрома. Установлена прямая зависимость эффективности лечения от степени тяжести остеоартроза. У больных ОАС III клинико-рентгенологической стадией с выраженным ограничением функции сустава, дегенеративными изменениями хрящевой ткани и деформацией суставов отмечена слабоположительная динамика болевого синдрома. Уменьшение интенсивности болевого синдрома обусловлено уменьшением тяжести сопутствующего воспаления. При сопоставительном анализе распределения болевого синдрома у больных двух групп установлена однонаправленность динамики: практически отсутствовали больные с отрицательной динамикой этого показателя.

Таким образом, можно утверждать, что в результате лечения с применением препарата диклофен-гель отмечается достоверное и существенное уменьшение средних величин болевого синдрома в группе в целом, а также существенное уменьшение боли у конкретных лиц. Это позволяет рекомендовать препарат Диклофен-гель для лечения ОА, в том числе как анальгезирующего средства. Для объективизации результатов лечения мы провели анализ оценки результатов лечения по 5 балльной шкале врачом и пациентом независимо друг от друга. Оценка врача оказалась равной 4,15 +/- 0,25 балла (р<05), пациента - 4,03 +/- 0,18 балла (р <0,05). Несмотря на анонимность проведенной оценки эффективности лечения врачом и пациентом баллы были практически идентичными, совпадение мнений врача и пациента об эффективности курсового лечения наблюдали в 92, 5 % случаев (I группа). У больных II группы совпадение мнений врача и пациента об эффективности курсового лечения наблюдали в 93, 2 % случаев. Полученные данные подтверждают целесообразность применения препарата Диклофен-гель у больных ОА. Отмечено улучшение суставного, воспалительного и болевого индексов, характеризующих функцию сустава в целом. Значительно уменьшилась интенсивность боли при пассивных и активных движениях, а также уменьшение боли при пальпации сустава. Снижение суставного, воспалительного и болевого индексов обусловлены замедлением прогрессирования патологического процесса.

Таким образом, в результате курсового лечения препаратом Диклофен-гель в группе больных ОА существенно улучшились средние величины суставного, воспалительного и болевого индексов, характеризующих функцию сустава в целом. В двух группах наблюдались примерно равные величины суставного индекса, которые к концу лечения достоверно снизились. Снижение суставного индекса в группе больных, получавших Диклофен-гель соответствовало таковому в группе больных, получавших Вольтарен-эмульгель. Динамика воспалительного и болевого индекса была в двух группах однонаправленной. По динамике суставного, воспалительного и болевого индексов препарат Диклофен-гель соответствовал препарату Вольтеран-эмульгатор. Поскольку количество резорбирующегося через кожу диклофенака натрия пропорционально времени контакта и площади на которую он нанесен, а также зависит от суммарной дозы препарата, мы рекомендовали применять окклюзионную повязку в течение 8-10 часов у 10 больных I группы и у 10 больных II группы. Применение окклюзионной повязки приводило к более выраженной динамике болевого синдрома, что вероятно связано с увеличением резорбции диклофенака натрия. Кистевая сила (КС) является важным показателем функционального состояния периферических суставов кистей при их поражении у больных ОА. Мы включили в исследование больных ОА с преимущественным поражением коленных и тазобедренных суставов, однако практически у всех больных отмечалось поражение периферических суставов.

Мы провели углубленный анализ распределения изучаемой величины у обследованных больных. В врачебной практике мы использовали динамометр с высокой разрешающей способностью и предельным делением шкалы 30 кг. Из анализа мы исключили больных, исходные значения КС у которых превышали предельную отметку динамометра. С учетом коррекции у большинства больных наблюдали прирост КС как правой, так и левой верхней конечности. Это свидетельствует о том, что наряду с уменьшением болевого синдрома под действием препарата Диклофен-гель происходит улучшение кровоснабжения в пораженной области, улучшение обменных процессов, что проявляется возможностью выполнения работ с большей нагрузкой. У двух больных отмечались боли в эпигастральной области. После объяснения ритма приема диклофенака натрия, соответствующей диеты и антацидов, боль в эпигастральной области исчезла (следует отметить, что двое больных страдали хроническим гастритом). В процессе применения препарата "Диклофен-гель" побочные явления зарегистрированы не были. Изменения лабораторных показателей отсутсвуют.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате ограниченного клинического исследования по применению комбинированного препарата Диклофен-гель у больных остеоартритом установлена достоверная положительная динамика болевого синдрома. Показано, что применение окклюзионной повязки приводит к более выраженной динамике болевого синдрома, что вероятно связано с увеличением резорбции диклофенака натрия. Отмечено достоверное снижение воспалительного, болевого и суставного индексов, что свидетельствует о положительной динамике суставного компонента. Показано повышение кистевой силы у больных остеоартрозом с поражением периферических суставов. Установлена прямая зависимость эффективности лечения от степени тяжести остеоартрита и выраженности дегенеративно-дистрофических изменений суставов. Побочные явления у больных применявших препарат Диклофен-гель не зарегистрированы. В процессе сравнительного испытания отмечен несомненный положительный эффект применения препарата Диклофен-гель, производства НПЦ "Борщаговский химфармзавод", не уступающий по всем изученным параметрам препарату сравнения Вольтарен-гель производства "Сиба-Гейги", Швейцария.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Л.И.Беневоленская, М.М.Бржезовский "Эпидемиология ревматических заболеваний", Медицина, Москва, 1988 г.
2. В.И. Куликов, Г.И.Музя "Липидные производные простагландинов и нестероидных противовоспалительных средств" (Обзор). Научно-производственный центр медицинской биотехнологии Минздравмед-прома РФ г. Москва. Химико-фармацевтический журнал №4 1997 г.
3. В.А.Насонова, Я.А.Сигидин "Патогенетичная терапия ревматических заболеваний". Медицина, Москва, 1985 г.
4. В.А.Насонова, Л.В.Яковлева, Г.Н. Плесковская и др. Тезисы докл. II-го Российского конгресса "Человек и лекарство", Москва, 1995 г., С.120.
5.Н.С.Насыббулина "НПВП и их лекарственные формы" (Обзор), С. 30-34.
6. Я.А.Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П.Арзамасцев, С.С.Либерман "Лекарственная терапия воспалительного процесса". Москва, 1998 г.
7. Т.Д.Скалабан, Л.И.Волкова, Н.Н.Алексеева, Э.В.Егорова "Нестероидные противовоспалительные средства". (Обзор). Информ. ЦБНТИ Медпрома. Хим-фарм. пром-сть. Москва. 1985 г. вып. 7.
8. Ф.П.Тринус "Фармакотерапевтический справочник". "Здоровье", Киев, 1988 г.
9. Ф.П.Тринус, Б.М.Клебанов, И.М.Ганджа, Р.Д.Сейфулла "Фармакологическая регуляция воспаления", Киев, 1987 г.
10. Л.А.Чайка, Я.У.Ходжай, Г.В.Оболенцева и др. "Фармацевтичес-кий журнал", Украина, №3, С.34, 1990 г.
11. Г.Я..Шварц "Новые направления в создании противовоспали-тельных препаратов", "Химико-фарм. журнал", 1998, №11, С.1317-1326. 12. Безопасность лекарств. Экспресс-информация, №10, 1996 г.
13. P.B. Costello, A. N. Baer and F.A. Green "Inf/ammation", 15 269-279 (1991).
14.C.N. Hong "Drugs Future", 15, page 245-253 (1990).
15. K.J. Hostetler, L.M.Stuhmiller, H.B.M. Lenting et al, "J. Biol. Chem", 265, page 6112-6117, 1990. 16. M.Koltai, P.Guinot, D.Hosford et al "Adv. Pharmacol", 28, 81-167, (1994).
17. H.Van den Bosch, M.H.P. Van den Besselaar, "Adv Prostaglandin Thromb". Res., 3, 69-75, (1978).
18. W.F. Stenson and C.W.Parсer, "Prostаglanelins, 28, 285-292, 1979.

Дата публикации: 09.02.2004