Головна / Продукція / Каталог статей / "Бофен" - чи може генерик бути кращим за бренд?

СТАТТІ
"Бофен" - чи може генерик бути кращим за бренд?

Резюме. Наведено дані порівняльного дослідження генеричних антипіретиків нестероїдного ряду «Бофен» та «Нурофен для дітей». Обґрунтовано висновки про біоеквівалентність обох препаратів і тотожність дії бренду.

Вступ

Серед скарг, з якими звертаються до педіатра, пірексія посідає, мабуть, друге місце після скарг на біль. За даними літератури [5], підвищення температури спостерігається майже у кожної четвертої дитини, яка звернулась до лікаря. Педіатр мусить вирішити, з яким патологічним або фізіологічним станом пов`язаний фебрилітет, можливість його інфекційного ґенезу, оцінити ступінь небезпечності для життя та здоров`я дитини, а вже потім вирішувати питання антипіретичної терапії. За своєю біологічною суттю, будьяке підвищення температури здебільшого відображає роботу захисних систем організму. Насамперед це стосується інфекційного процесу. Водночас гіпертермія сама по собі досить часто супроводжується пошкоджувальним ефектом, може викликати судоми і, навіть, приводити до летальних наслідків. Особливо це стосується дітей молодшого віку. Впливаючи на гіпота ламічні центри терморегуляції, пірогени переводять їх на новий ступінь функціонування, пов`язаний з гіперпродукцією тепла або з утрудненням його відводу. Крім того, термоґенез знаходиться під впливом гормонів, інших білків, ліків, які реалізують свою дію через окремі ланки системи терморегуляції — симпатичну нервову систему, обмін речовин у тканинах (зокрема у м`язах). У клінічній практиці виділяють декілька груп захворювань, які можуть супроводжуватись фебрильним станом:

  • інфекційні хвороби незалежно від етіології (бактеріальні, вірусні, паразитарні, грибкові);
  • хвороби сполучної тканини (системний червоний вівчак, ревматизм, ювенільний ревматоїдний артрит тощо);
  • онкологічні захворювання будь-якої локалізації; у цих випадках чим злоякісніший характер має пухлина, тим частіше виникає фебрилітет, особливо вранці;
  • ураження центральної або вегетативної нервової системи, пов`язані з безпосереднім впливом на терморегулюючі центри (в тому числі й медикаментами);
  • фізіологічні, конституційні, спадкові стани, до яких відносяться й критичні періоди розвитку дитини; у цих випадках наявність підвищеної температури не свідчить про патологію, але діагностика цих станів потребує високої кваліфікації педіатра;
  • підвищення температури не пов`язані зі станом здоров`я дитини, а є наслідком похибок термометрії або симулювання.

Перші три групи захворювань обумовлюють фебрильні стани у 75% хворих. Інші три — лише у 25%.

Проводячи диференціацію між «справжнім» і фізіологічним або симуляційним фебрилітетом, слід завжди пам`ятати про неспівпадіння між підвищенням температури та даними фізикального та клініколабораторного обстеження.

Хоча боротьба з гіпертермічним синдромом є симптоматичною, антипіретична терапія посідає одне з провідних місць у лікуванні багатьох захворювань.

Найбільш важливим при цьому стає вибір оптимального препарату для боротьби з лихоманкою, а провідними критеріями вибору антипіретиків у педіатрії стає їх безпечність та ефективність. Сьогодні цим критеріям найбільш відповідають парацетамол та ібупрофен, які офіційно рекомендує Всесвітня організація охорони здоров`я для застосування у педіатричній практиці [2]. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), до яких належить ібупрофен, відомі ще з другої половини ХХ ст. Ібупрофен синтезовано у 1962 р., а у 1974 р. він отримав фармацевтичну назву «Нурофен» і став безрецептурним препаратом. У цілому ж НПЗП становлять групу речовин різноманітних за хімічною структурою, але ідентичних за фармакологічною дією на організм. Загальними їх властивостями є:

  • неспецифічність протизапальної дії;
  • сукупність протизапального, антипіретичного і анальгезуючого ефекту;
  • уповільнення агрегації тромбоцитів.

Реалізація фармакологічного ефекту НПЗП йде шляхом інгібіції циклооксигензи, яка каталізує утворення з поліненасичених жирних кислот таких медіаторів запалення, як тромбоксани та простагландини. Ібупрофен при цьому виявляє подвійний антипіретичний ефект (центральний та периферичний), блокуючи реакцію як у центральній нервовій системі, так і у вогнищі запалення [1, 2]. На початку 70-х років ХХ ст. розшифровано біохімічний механізм дії препаратів цієї групи. Як виявилось, в основі дії НПЗП лежить процес гальмування каскаду арахідонової кислоти шляхом інгібіції циклооксигенази — ензиму, який каталізує перетворення вільних поліненасичених жирних кислот (наприклад — арахідонової) у простагландини, тромбоксани та простациклін. Простагландини, які синтезуються багатьма клітинами та тканинами організму, є не лише медіаторами запалення, але й сенсибілізують рецептори до медіаторів болю (гістамін, брадікінін), знижуючи поріг чутливості. Крім того, простагланді ни підвищують чутливість гіпоталамічних центрів терморегуляції до ендогенних пірогенів (інтерлейкін-1 тощо) і впливають на резистентність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Саме ці властивості НПЗП обумовлюють ряд небажаних наслідків від їх прийому. Блокування ізоферменту циклооксигенази ЦОГ-2, який утворюється лише при запальному процесі, викликає очікуваний антипіретичний та знеболювальний ефект, а от інгібіція ізоферменту ЦОГ-1 веде до підсилення утворення соляної кислоти у шлунку і зниження виділення буферного слизу та резистентності слизової оболонки, що спричиняє розвиток ерозивновиразкового процесу. Ці дані свідчать про необхідність індивідуального підходу при призначенні НПЗП, що особливо важливо у педіатрії. Фактори ризику в цих випадках потребують коректної оцінки у виборі дози та шляху введення відповідно стану хворого, а також призначення засобів, які можуть пом`якшити побічну дію (антациди, гастропротектори).

Являючись брендовим препаратом, ібупрофен дав початок ряду генериків, які випускаються у різних лікарських формах в багатьох країнах. Найбільш відома з них — суспензія «Нурофен для дітей», яка зареєстрована у багатьох країнах та добре зарекомендувала себе у клінічній практиці. Водночас для всіх генеричних препаратів актуальними залишаються питання лікарської форми, співвідношення якість/економічність виробництва, ціна/якість стосовно бренду.

Саме тому нами проведено клінічне порівняльне дослідження фармакологічного ефекту препаратів «Бофен» (суспензія оральна 100 мг/5 мл, ЗАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ») і «Нурофен для дітей» (суспензія для перорального застосування, 100 мг/5 мл, «Boots Healthcare International») [3].

Мета роботи — оцінити терапевтичну еквівалентність препарату «Бофен» (суспензія оральна 100 мг/5 мл, виробництва ЗАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ») стосовно референтного препарату «Нурофен для дітей» (суспензія для перорального застосування, 100 мг/5 мл, виробництва «Boots Healthcare International») шляхом порівняння їх антипіретичної ефективності та переносимості при зниженні підвищеної температури у дітей. До завдань дослідження також входила оцінка переносимості препаратів, виявлення можливих побічних реакцій та побічних явищ, а також визначення терапевтичної еквівалентності «Бофену» і «Нурофену для дітей».

Матеріал і методи дослідження

Для вирішення поставлених завдань обстежено 170 дітей у віці 3–12 років, обох статей, мешканців м.Києва, які знаходилися на амбулаторному лікуванні з приводу гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ). Піддослідні препарати отримували лише діти з аксилярною температурою 38,5°С або вище. Рандомізаційним методом дітей поділено на дві групи:

І — діти отримували суспензію «Нурофен для дітей» у віковій дозі згідно з рекомендаціями розробника (85 дітей);

ІІ — діти отримували суспензію «Бофен» у дозах, аналогічних нурофену (85 дітей).

Обидва препарати застосовували у дозах:

  • дітям до 4 років — по 5,0 мл 3–4 рази на добу;
  • 4–7 років — по 7,5 мл 3 рази на добу;
  • 7–10 років — 10,0 мл 3 рази на добу;
  • 10–12 років — 15 мл 3рази на добу.

Максимальна добова доза становила 30 мг/кг маси тіла.

Загальний час дослідження для кожного пацієнта становив 5 днів: 3 дні активного прийому препарату та 2 дні клінічного спостереження.

Дослідження терапевтичної еквівалентності піддослідного і референтного препаратів відбувалося шляхом вивчення їх впливу на динаміку температури тіла у дітей з гіпертермією за рахунок ГРВІ. Вимірювання температури проводилось в аксилярній ділянці за допомогою електронного термометра. Всім дітям проводилося вимірювання частоти серцевих скорочень (ЧСС) та загальний аналіз крові. Обробку цифрових даних проводили на комп`ютері типу ІВМ РС/Pentium 4 з використанням пакету програм «Statistica 5.0 for Windows» [3, 6].

У процесі дослідження діти не отримували будь-яких інших ліків з антипіретичними властивостями.

Дослідження проведено згідно з наказом МОЗ України від 13.02.2006 г. №66 «Про затвердження Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань і Типового положення про комісію з питань етики», вимогами Належної клінічної практики (ICH GCP) та етичними принципами Гельсінської Декларації [4].

Діючою субстанцією препарату «Бофен» є ібупрофен у дозі 20 мг на 1 мл суспензії. Допоміжні речовини: натрію бензонат, гліцерин, мальтит рідкий, сахарин натрію, натрію цитрат, кислота лимонна моногідрат, натрію хлорид, полісорбат 80, камедь ксантанова, ароматизатор харчовий апельсин 590, вода очищена. Суспензія являє собою в`язку рідину білого кольору, солодку на смак та із запахом апельсину, яка відноситься до фармакотерапевтичної групи коду АТС М01А Е01 (нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби).

Препарат порівняння — «Нурофен для дітей» так само містить 100 мг ібупрофену на 5 мл суспензії, але різниться за складом допоміжних речовин, що не є принциповим. А саме: мальтитол сироп, кислота лимонна, натрію цитрат, натрію хлорид, натрію сахарин, доміфена бромід, полісорбат 80, смола ксантанова, апельсиновий ароматизатор, гліцерин, вода очищена.

«Нурофен для дітей» має такий самий код фармакотерапевтичної групи — АТС М01А Е01. Механізм фармакотерапевтичної дії обох препаратів реалізується завдяки інгібіції синтезу простагландинів — медіаторів температурної реакції, запалення та болю [1, 2].

Результати досліджень та їх обговорення

На початку дослідження розподіл дітей за статтю був однорідним, а за віком діти розподілились так, як показано на рис. 1.

Рис. 1. Розподіл обстежених дітей за віком (%)

Хоча групи статистично достовірно різнилися за віком, масою тіла та зростом, ця розбіжність не могла впливати на результати дослідження, тому що доза препаратів в обох групах нормувалася залежно від віку, а маса тіла та зріст корелюють з віком (відповідно 0,922 та 0,933). Так само обидві групи дітей були однорідними за вихідною температурою тіла, але неоднорідними за ЧСС, що не могло вплинути на результати досліджень. Водночас у процесі дослідження у 100% пацієнтів обох груп, відхилення ЧСС та температури тіла були клінічно значущими. Ми не відмітили будьякої статистичної різниці у стані внутрішніх органів та перебігу ГРВІ в обох групах дітей. Ефективність препаратів оцінювали за параметрами зниження температури до 37,5°С та нижче через 2, 4, 6, 8 годин після першого прийому і часом прояв максимального антипіретичного ефекту (рис. 2).

Рис. 2. Розвиток антипіретичного ефекту препаратів «Бофен» та «Нурофен для дітей» залежно від часу після прийому

Порівняно з вихідним станом, зниження температури було статистично достовірним, починаючи з 15ї хвилини, а максимальна частка пацієнтів у групі «Бофена» становила 63,53%, у групі «Нурофену для дітей» — 57,65%.

Аналогічним було і максимальне зниження температури після першого прийому препаратів: при прийомі «Бофену» — 1,65°С і «Нурофену для дітей» — 1,62°С.

Результати оцінки порівняльної терапевтичної ефективності препаратів через 2, 4 та 6 годин свідчать, що «Бофен» не поступається активністю препарату «Нурофен для дітей»(рис. 3).

Рис. 3. Залежність середніх значень показників зниження температури від часу після прийому препаратів

Враховуючи, що терапевтична еквівалентність є тотожною ефективності, можна говорити про еквівалентність обох препаратів.

Загальна переносимість обох препаратів була доброю і становила 97,65% для «Бофену» та 96,47% для «Нурофену для дітей» (табл.). Незадовільна переносимість (відповідно 2,35% та 3,53%) пов`язана з розвитком таких очікуваних побічних явищ, як нудота, печія, висипка. Водночас в обох групах дітей ми не виявили клінічно значущої негативної дії препаратів на показники загального аналізу крові та лейкоцитарної формули.

Таблиця. Загальна переносимість препаратів «Бофен» і «Нурофен для дітей»

Таким чином, при розробці генеричні препарати повинні бути не менш ефективними та бути біоеквівалентними бренду. Водночас розробка генерика дає змогу удосконалити лікарську форму препарату, використати більш сучасні наповнювачі, відкоригувати фізичні складові (в`язкість, смак, запах тощо). Генерик не має бути конкурентом бренду, а давати нове життя препаратам, які доказали свою ефективність у медицині.

Висновки

  1. Препарат «Бофен» при однаковому дозуванні має виражену антипіретичну дію, еквівалентну препарату «Нурофен для дітей».
  2. Препарати «Бофен» та «Нурофен для дітей» однаково ефективні щодо зниження температури у дітей з ГРВІ. Максимальний, статистично значущий ефект, об`єктивно реєструється вже через 15 хвилин після прийому препаратів.
  3. За досягненням цільового рівня температури, «Бофен» перевищує препарат «Нурофен для дітей» на 5,88%.
  4. Різниця у часі проявів максимального антипіретич ного ефекту препаратів «Бофен» та «Нурофен для дітей» не є статистично значущою.
  5. Хоча за тривалістю жарознижувальної дії референтний препарат випереджає «Бофен» на 9,23 хвилини, «Нурофен для дітей» менше знижує температуру після першого прийому (1,65°С «Бофен» та 1,62°С «Нурофен для дітей»).
  6. Препарат «Бофен», оральна суспензія 100 мг/5 мл (ЗАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ»), не поступається в ефективності препарату «Нурофен для дітей», суспензія оральна 100 мг/5 мл («Boots Healthcare International») при підвищенні температури тіла у дітей.
  7. Загальна переносимість препаратів «Бофен» та «Нурофен для дітей» була доброю у 97,65% дітей, що дає змогу віднести їх до групи високотолерантних препаратів.

Література

  1. Крапивкин А. И. Вопросы эффективности и безопасности применения ибупрофена у детей / А. И. Крапивкин, Л. В. Соколова // Новости медицины и фармации. — 2008. — №5(237). — С. 10—11.
  2. Майданник В. Г. Современные аспекты применения ибупрофена при лихорадке у детей / В. Г. Майданник // Мед. новости. — 2005. — №10. — С. 39—50.
  3. Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств : [метод. реком.] / А. В. Чубенко, П. Н. Бабич, С. Н. Лапач [и др.]. — К. : Изд. дом «Авиценна», 2003. — 60 с.
  4. Руководство по клиническим испытаниям лекарственных средств / под ред. А. В. Стефанова, В. И. Мальцева, Т. К. Ефимцевой. — К. : ИД «Авиценна», 2001. — 426 с. : ил. 8 с.
  5. Ткаченко С. К. Гарячка у дітей / С. К. Ткаченко, Л. В. Беш. — Львів, 2001. — 35 с.
  6. Conover W. J. Analysis of covariance using the rank transformation / W. J. Conover, R. L. Iman // Biometrics. — 1982. — Vol. 38. — P. 715—724.
Дата публикации: 07.04.2011