Проблема адекватной и патогенетически обоснованной фармакотерапии в ангионеврологии сегодня является важнейшей исследовательской и клинической проблемой в современной нейрофармакологии и неврологической практике. С одной стороны, ее актуальность определяется стремительным ростом распространенности цереброваскулярной патологии (ЦВП) (за последние 10 лет количество пациентов с ЦВП в Украине выросло вдвое и превысило 8200 человек на 100 тыс. населения) [ 13 ], причем прежде всего за счет увеличения частоты хронических нарушений мозгового кровообращения (ХНМК) - дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) и сосудистой деменции (СД).

С другой стороны это связано с тем, что и ДЭ, и СД являются одними из наиболее характерных проявлений возраст-зависимой патологии мозга, т.е. нозологических форм, преимущественно встречающихся в пожилом и старческом возрасте [ 12 ]. Как известно, удельный вес лиц пожилого и старческого возраста в современном обществе неуклонно возрастает. Так, доля лиц пенсионного возраста в Украине составляет 23-25 % всей популяции, а согласно прогнозам демографов до 2025 г. данный показатель превысит 30 % [ 15 ]. Поэтому своевременное и эффективное лечение и профилактика ХНМК является одной из наиболее приоритетных задач отечественной медицины и, в первую очередь, неврологии и гериатрии.

В то же время в клинической практике нередко упускается из виду или не в должной мере учитывается то обстоятельство, что основой, фундаментом для клинической манифестации как ангионеврологической, так и нейродегенеративной патологии в старости служат уже имеющиеся «физиологические» возрастные изменения нейромедиаторных и нейрометаболических процессов, биосинтеза белков и др. Таким образом, старение формирует предпосылки для развития патологического процесса, обуславливает специфику течения заболеваний в старости, определяет своеобразие действия лекарственных средств и, соответственно, выбор адекватного инструмента фармакотерапии [ 5, 14, 28 ]. Поэтому лечение неврологических и психиатрических заболеваний в старости без учета необходимости коррекции собственно возрастных изменений, лежащих в основе их развития, в значительной мере обречено на неудачу. Наконец, третьей важнейшей причиной дальнейшей актуализации проблемы фармакотерапии ХНМК является необходимость применения одной из ведущих и, в то же время, пожалуй наиболее дискуссионной лечебной стратегии в неврологии - нейропротекции.

Под нейропротекцией следует понимать комплексное защитное нормализующее воздействие на нейрональные, нейромедиаторные и сосудистые механизмы, лежащие в основе развития той или иной формы цереброваскулярной либо нейродегенеративной патологии, а также на процессы старения мозга. Однако, сегодня интенсивный рост числа реальных и потенциальных инструментов фармакотерапии сосудистых расстройств в ЦНС, внедрение в практику препаратов, не обладающих на сегодняшний день серьезной доказательной базой, сложность в обеспечении комплексной нейрометаболической и вазотропной фармакотерапии в условиях ограниченной доступности многих лекарственных средств нейропротекторного типа действия (особенно представителей их «нового поколения») для населения Украины - все это крайне затрудняет как разработку оптимальной стратегии фармакотерапии нарушений функций головного мозга в результате ишемии, так и выбор соответствующего лекарственного средства.

При этом, опять таки, следует подчеркнуть необходимость наличия сочетанного нейрогеропротекторного эффекта у таких средств, что свойственно весьма ограниченному кругу препаратов нейропротекторного типа действия.

Наконец, важно отметить, что только максимально ранняя фармакотерапия ДЭ и СД позволяет рассчитывать на реальный клинический успех, поскольку эффективность медикаментозного лечения наиболее высока при I стадии ДЭ и СД, существенно ниже при II стадии, а при III стадии весьма проблематична, что, к сожалению, далеко не всегда учитывается на практике.

К важнейшим компонентам реализации нейропротекторного действия следует отнести:

1. нейрометаболический;
2. нейромедиаторный;
3. вазотропный.

Выделение именно данных компонентов обусловлено тем, что нарушения строения и функции нейрональных мембран, образование продуктов свободнорадикального окисления, сдвиги в нейромедиаторном балансе,а также ослабление интеллектуально-мнестических функций и кровоснабжения мозга рассматриваются как ведущие аспекты старения мозга и реализации патологических стресс-индуцированных реакций [ 5, 14, 21 ], и в то же время являются основой патогенеза ДЭ и СД как возраст-зависимой патологии [ 1, 7, 31 ].

Учитывая уже упоминавшиеся сложности с выбором адекватного нейропротектора для лечения различных форм ХНМК, сегодня внимание исследователей и клиницистов направлено как на разработку новых препаратов нейропротекторного типа действия, так и на переоценку возможностей ряда хорошо известных средств такого рода с учетом накопленного опыта их клинического применения. Одними из таких препаратов, заслуживающих внимания в силу своих особенностей и преимуществ, являются блокаторы кальциевых каналов и, в частности, нимодипин.

Здесь сразу же необходимо подчеркнуть, что сформировавшееся у ряда клиницистов настороженное отношение к данному препарату вследствие потенциального риска развития тех или иных побочных эффектов не оправдывает себя как в силу реальной оценки преимуществ нимодипина по соотношению эффективность/безопасность, так и при анализе его возможного побочного действия, о чем подробнее будет сказано ниже.

Роль кальция в обеспечении деятельности ЦНС достаточно широка и многообразна. Ионы кальция обеспечивают физиологическую регуляцию проведения нервного импульса, участвуя в поддержании трансмембранного электрического потенциала, в осуществлении рецептор-эффекторных реакций (через систему протеинкиназы и кальмодулина), в поддержании оптимального уровня нейропластичности нейронов (способности к адаптации путем активации роста дендритов и образования новых синапсов и т.д.). При этом ведущее значение принадлежит поддержанию физиологического баланса вне- и внутриклеточной концентраций ионов кальция, определяющего полноценность клеточного ответа на различные экзо- и эндогенные воздействия. Упомянутый баланс обеспечивается участием в транспорте ионов кальция через нейрональную мембрану специфических «медленных» ионных каналов, в свою очередь подразделяющихся на: а) каналы, реагирующие на изменение электрического потенциала мембраны; и б) каналы, связанные со специфическими NMDA-рецепторами, активирующимися возбуждающими нейромедиаторами и, в частности, глутаматом [ 9, 27 ].

С клинической точки зрения важнейшим фактором «запуска» каскада патологических реакций в ЦНС, способствующего повышению внутриклеточной концентрации кальция, является гипоксия вследствие недостаточности мозгового кровотока. При этом необходимо подчеркнуть, что дефицит кислорода при ХНМК служит только первичным «толчком» к развитию целого патофизиологического комплекса – ишемического каскада - в тканях мозга, включающего в себя нарушения энергообеспечения клетки, ослабление белоксинтетических процессов, повреждение нейрональных мембран и т.д. [ 4, 10 ].

Особого внимания заслуживает роль кальция в возрастных изменениях ЦНС.

Одним из наиболее характерных для старения мозга феноменов является увеличение параметров кальциевого тока, связанное с повышением числа активных дигидропиридиновых кальциевых каналов в результате сдвигов в фосфолипидном составе нейрональных мембран [ 14, 29 ]. Результатом этого служит увеличение концентрации свободного цитозольного Са 2+. Избыточный кальциевый ток, направленный внутрь нейронов, т.е. своеобразная «перегрузка» нейронов кальцием, в настоящее время рассматривается как важный механизм старения мозга, в частности, дегенерации нейронов и развития возраст-зависимой патологии.

Нарушение кальциевого гомеостаза в нервных терминалях при старении, в свою очередь, может привести к изменению транспорта нейромедиаторов, в том числе ацетилхолина, катехоламинов, нейротрансмиттерных аминокислот [ 23 ]. В итоге, возникает характерный для старения мозга нейромедиаторный дисбаланс, являющийся основой нарушения регуляторных функций ЦНС и формирующий патогенетическую основу развития таких типичных для пожилого и старческого возраста заболеваний как цереброваскулярная патология, деменции, депрессии и т.д.

Наконец, еще одним механизмом повреждающего действия избыточного кальциевого тока в результате уменьшения содержания фосфолипидов в нейрональных мембранах и действия гипоксии является активация процессов свободнорадикального окисления и повышение содержания гидроперекисей липидов. Реализация отмеченного механизма приводит к дальнейшей дестабилизации мембран и еще большему увеличению ионной проницаемости. Так формируется «порочный круг», усугубляющий деструктивные процессы в нейронах и способствующий последующему прогрессированию морфо-функциональных нарушений в ЦНС при старении [ 23, 30 ].

Таким образом, активация кальциевого мембранного транспорта в ЦНС при старении является пусковым фактором реализации многостороннего комплекса патофизиологических и нейрохимических сдвигов, лежащих в основе возрастных изменений мозга.

Также необходимо отметить, что при хроническом стрессе в качестве одного из наиболее негативных его последствий может рассматриваться повышение мембранного ионного транспорта (в т.ч. и ионов Са 2+) и, соответственно, активация реакций свободнорадикального окисления, деструкция нейрональных мембран, развитие нейромедиаторного дисбаланса и др. [ 14 ], что еще раз свидетельствует о единстве принципиальных патогенетических путей повреждающего действия старения и стресса на мозг.

Таким образом, опираясь на приведенные факты и концепции, логично предположить, что одним из наиболее перспективных путей направленной фармакологической коррекции возраст- и стресс-индуцированных изменений в ЦНС и, соответственно, возраст-зависимой патологии мозга (ДЭ, СД) может стать блокада избыточного транспорта ионов кальция через нейрональную мембрану. Данный путь позволяет воздействовать на начальный, пусковой механизм описанного «порочного круга» и. следовательно, именно его применение служит наиболее оправданным с точки зрения целевого патогенетического воздействия. В то же время именно данный механизм практически не затрагивается при применении подавляющего большинства известных нейропротекторов, что не позволяет реализовать с их помощью комплексный нейрогеропротекторный эффект, а значит, не дает возможности обеспечить соответствующую эффективность их применения при ДЭ и СД.

С этих позиций особый интерес представляет группа лекарственных средств – блокаторов кальциевых каналов.

В настоящее время известно свыше 10 препаратов данной группы. Их фармакологические эффекты определяются блокадой мембранных каналов, обеспечивающих поступление ионов кальция внутрь клетки и, в итоге, нормализацией соотношения вне- и внутриклеточного кальция при его нарушениях. Однако, подавляющее их число не проникает в ЦНС и применяется исключительно в кардиологической практике.

Одним из лекарственных средств - блокаторов кальциевых каналов, эффективно проникающим в ЦНС и обладающим специфической тропностью к церебральным сосудам является нимодипин. Благодаря своему уникальному механизму действия среди нейропротекторных средств и комплексному нейрофармакологическому эффекту нимодипин занимает совершенно особое положение в современной клинической практике.

Нимодипин по своей химической структуре относится к производным дигидропиридина, а по своему механизму действия – к блокаторам потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа. Нимодипин, проникая через гемато-энцефалический барьер, избирательно связывается со специфическими дигидропиридиновыми рецепторами, являющимися составной частью кальциевых каналов L-типа [ 11, 16]. Результатом этого является существенное ограничение поступления ионов кальция внутрь нейронов и, соответственно, снижение внутриклеточной концентрации кальция. Важно отметить, что данные рецепторы локализуются в ЦНС как на нейрональных и глиальных мембранах, так и в сосудистой стенке, что определяет наличие у нимодипина двойного эффекта - собственно нейротропного и вазотропного действия. В итоге, отмеченный уникальный механизм действия нимодипина приводит к реализации следующих фармакологических эффектов:

1. Нейропротекторное действие, проявляющееся в снижении активации перекисного окисления липидов и образования свободных радикалов; уменьшении нейротоксического действия лактата; ослаблении проявлений феномена эксайтотоксичности, возникающего в результате активации глутаматных рецепторов.
2. Ноотропное действие, проявляющееся в благотворном влиянии на нарушенные в условиях гипоксии и в процессе старения когнитивные и поведенческие расстройства, различные типы памяти и др. за счет активации роста дендритов и образования новых межнейронных связей, т.е. улучшения пластических функций нейронов, их адаптационно-компенсаторных возможностей.
3. Вазотропное действие, обусловленное влиянием на кальциевые каналы гладкомышечных клеток церебральных сосудов, особенно мелкого и среднего калибра, и проявляющееся предотвращением и/или ликвидацией сосудистого спазма, улучшением микроциркуляции и мозгового кровотока в целом без свойственного многим вазотропным средствам феномена «обкрадывания»; при этом специфическим феноменом является воздействие нимодипина именно на зоны мозга с нарушенным кровоснабжением, т.е. направленное влияние на патологический очаг без существенного изменения перфузии в неповрежденных участках.
4. Нейромедиаторное действие, проявляющееся в увеличении содержания дофамина в базальных ганглиях и уменьшении степени снижения содержания ацетилхолина и серотонина в мозговых структурах при старении, т.е. нейрогеропротекторный эффект.
5. Антиатерогенное действие, связанное со стабилизацией мембранных структур эндотелиальных клеток сосудов [ 2, 3, 6, 11, 19, 32 ].

Подобным спектром действия не обладает ни одно из известных сегодня нейротропных средств. Важно подчеркнуть, что отмеченное комплексное, интегральное действие нимодипина на самые различные звенья патогенеза разных форм церебральной патологии вполне соответствует сложному многозвеньевому механизму их возникновения и развития с учетом возрастного фактора, поэтому нимодипин с полным правом может быть назван инструментом комплексной, патогенетически обоснованной терапии в неврологии и гериатрии.

Нимодипин имеет обширную доказательную базу своего применения при ДЭ и СД [ 6, 8, 17, 20, 24 ]. В рамках многоцентровых клинических испытаний была показана высокая эффективность данного препарата (в дозах 90-120 мг/сутки в течение 3-6 месяцев) в нормализации когнитивных и поведенческих нарушений у больных СД [ 22, 26 ]. Результаты были верифицированы путем применения метода психометрического тестирования, а также анализом зрительных и слуховых потенциалов. В наибольшей степени положительная динамика проявилась в сферах слухо-речевой памяти, внимания, ориентации во времени и пространстве, способности к обучению. Кроме того, терапия нимодипином способствует уменьшению эмоциональной лабильности, прекращению эпизодов ночной спутанности, нормализации ночного сна, уменьшению выраженности головокружения [ 8 ]. Также под влиянием нимодипина уменьшалась выраженность двигательных расстройств и постуральных нарушений, что сопровождалось увеличением общей оценки по шкале Тиннетти и уменьшением неустойчивости при ходьбе [ 6 ]. Наконец, было показано, что нимодипин обладает клинически значимым гипотензивным (нормализующим АД) и антиатерогенным действием [ 8 ].

В специальном европейском исследовании [ 18 ] на основе опроса практикующих неврологов и семейных врачей, обобщен опыт применения нимодипина у 4100 пациентов с деменциями, которые получали препарат курсом не менее 12 недель. Положительный эффект терапии был отмечен в 65 % случаев, независимо от этиологии деменции (сосудистая, нейродегенеративная, смешанная). Учитывая весьма низкую курабельность пациентов со всеми формами деменции, выявленные параметры эффективности следует признать достаточно успешными.

Важно подчеркнуть выявленный фармакопрофилактический потенциал данного средства - его способность тормозить прогрессирование когнитивных нарушений у пациентов с ДЭ без выраженного когнитивного дефицита и психотических расстройств [ 6, 25 ], что существенно расширяет рамки его возможного применения как реального нейрогеропротектора.

Особого рассмотрения заслуживают аспекты безопасности при применении нимодипина. Следует сразу же подчеркнуть, что эта проблема, наряду с эффективностью, изучалась во многих исследованиях. Конечной оценкой их результатов явилось заключение о благоприятных характеристиках безопасности данного препарата [ 6, 8, 20, 24 ]. Побочные эффекты отмечались всего лишь в 2,8-5 % всех наблюдений и заключались в снижении АД (как правило, слабо либо умеренно выраженном) и диспепсических расстройствах; редко - головной боли, головокружении, тахикардии, экстрасистолии, приливах, покраснении лица. Важно отметить, что большинство случаев системных кардиоваскулярных расстройств проявляются при парентеральном введении, но не при пероральном приеме нимодипина. При последнем, по сравнению с плацебо, реально наблюдается лишь некоторое учащение диспепсических расстройств (тошнота, рвота) [ 24 ], регулируемое уменьшением дозы препарата и практически не являющееся причиной отказа от лечения.

В то же время сопутствующее назначение антигипертензивных средств вместе с нимодипином может вызвать потенцирование их фармакологических эффектов и действительно способствовать развитию клинически значимой гипотензии, поэтому следует избегать совместного приема нимодипина и препаратов гипотензивного типа действия (особенно других блокаторов кальциевых каналов, бета-блокаторов, фуросемида). Также следует воздержаться от параллельного назначения потенциально нефротоксических антибиотиков из групп аминогликозидов и цефалоспоринов.

Поскольку нимодипин, как и многие лекарственные средства, метаболизируется с участием цитохромов Р450, следует помнить о возможном повышении его концентрации в плазме и, соответственно, необходимости коррекции дозы при совместном его приеме с антибиотиками-макролидами, блокаторами Н₂-рецепторов, некоторыми антиконвульсантами (вальпроатами), антидепрессантами (флуоксетин). В то же время сопутствующее назначение фенобарбитала, а также таких антиконвульсантов как карбамазепин и фенитоин может снижать концентрацию нимодипина в плазме и, соответственно, существенно ослаблять его эффекты, а потому такие комбинации не рекомендуются.

Противопоказания к применению нимодипина весьма ограничены и включают выраженную гипотензию (САД ниже 90 мм. рт. ст) и ряд тяжелых клинических состояний - нарастающий отпек головного мозга, острый инфаркт миокарда, приступ нестабильной стенокардии, тяжелые нарушения функции печени и почек, а также периоды беременности и кормления грудью, и детский и подростковый возраст (до 18 лет).

В целом, нимодипин можно охарактеризовать как достаточно безопасный при правильном применении препарат в ряду современных нейропротекторов. Риск его потенциальных побочных эффектов может быть существенно снижен путем адекватного подбора и коррекции (при необходимости) дозового режима, и учета сопутствующей фармакотерапии, а также применением пероральных лекарственных форм, преимущественно используемых в терапии ХНМК.

Среди немногочисленных препаратов нимодипина, представленных в Украине, особого упоминания заслуживает единственный отечественный препарат Нимодипин (таблетки по 30 мг N. 30 и N. 50), выпускаемый ПАТ НВЦ «Борщаговский химико-фармацевтический завод» (Киев) в полном соответствии с европейскими стандартами качества и, одновременно, наиболее доступный с экономической точки зрения, что существенно расширяет возможности его применения в неврологической практике.

В заключение, следует подчеркнуть, что благодаря многолетнему опыту клинического применения в мировой практике и доказанной эффективности и безопасности при многих нозологических формах нимодипин остается в числе наиболее востребованных средств нейропротекторного типа действия, и занимает заметное место в арсенале современной ангионеврологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анисимова А.В., Кузин В.М., Колесникова Т.И. Клинико-диагностические критерии и некоторые вопроса патогенеза ранних стадий хронической ишемии головного мозга // Журн. Неврол. Психиат. – 2003. – Прилож. Инсульт. – Вып.8. – С. 64-75.
2. Антагонист кальция Нимотоп в современной неврологической, нейрохирургической и психиатрической практике // Укр. Мед. Часопис. – 2001. - № 2. – С. 77-80.
3. Бурчинский С.Г.Антагонисты кальциевых каналов в современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии // Журн. Практ. Лікаря. – 2004. - № 4. – С. 43-47.
4. Бурчинский С.Г. Ишемия головного мозга: возможности комплексной фармакологической коррекции // Укр. Вісн. Психоневрол. – 2006. – т.14, № 1. – С. 15-18.
5. Бурчинський С.Г. Вік-залежна патологія центральної нервової системи: від фармакології – до фармакотерапії // Рац. Фармакотер. – 2010. - № 2. – С. 30-33.
6. Дамулин И.В., Захаров В.В. Нимотоп (нимодипин) в лечении сосудистых заболеваний головного мозга и деменций. – Метод. рекоменд. – М., 1999. – 30 с.
7. Дамулин И.Б. Сосудистая деменция // Рус. Мед. Журн. – 2009. – т.15, № 28. – С. 2118-2123.
8. Захаров В.В., Дамулин И.В. Диагностика и лечение нарушений памяти и других высших мозговых функций у пожилых. – Метод. рекоменд. – М., 1997. – 29 с.
9. Костюк П.Г., Костюк О.П., Лук`янець О.О. Іони кальцію у функції мозку – від фізіології до патології. – К. : Наукова думка, 2005. – 198 с.
10. Котова О.В. Хроническая ишемия головного мозга и деменция // Рус. Мед. Журн. – 2011. – т.19, № 15. – С. 933-937.
11. Кузнецов В.В., Кузнецова С.М. Применение нимодипина в нейрореабилитации больных с последствиями ишемического инсульта // Ліки України. – 2002. - № 5. – С. 23-24.
12. Кузьменко В.М. Распространенность и некоторые особенности профилактики цереброваскулярных заболеваний у лиц разного возраста // Пробл. Старения и Долголетия. – 2001. – т.10, № 4. – С. 401-409.
13. Міщенко Т.С. Епідеміологія неврологічних захворювань в Україні // НейроNews. – 2008. - № 3. – С. 76-78.
14. Старение мозга / Под ред. В.В.Фролькиса. – Л. : Наука, 1991. – 277 с.
15. Фойгт Н.А. Тривалість життя в похилому віці: еволюція, сучасність, перспективи. – К., 2002. – 298 с.
16. Allborch A., Salom J.B., Torregrosa G. Calcium channels in cerebral arteries // Pharmacol. Ther. – 1995. – v.68. – P. 1-34.
17. Baskys A., Hou A.C. Vascular dementia: pharmacological treatment approaches and perspectives // Clin. Interv. Aging. – 2007. – v.2. – P. 327-335.
18. Bernhardt T., Kuebler J., Erzigkeit H. Impairment of cerebral function in old age: nimodipine in general practice // Eur. J. Clin. Res. – 1995. – v.7. – P. 205-215.
19. Cabuto H., Yokoi I., Mori A. Neurochemical changes related to ageing in the senescence-accelerated mouse brain and the effect of chronic administration of nimodipine // Mech. Ageing Dev. – 1995. – v. 80. – P. 1-9.
20. Eckert A. The importance of nimodipine in treatment of dementia // Pharm. Unserer Zeit. – 2005. – v.34. – P. 392-398.
21. Hock C. Biochemical aspects of dementia // Dialogues Clin. Neurosci. – 2003. – v.5. – P. 27-34.
22. Inzitari D., Lamassa M., Pantoni L., Basile A.M. Therapy of vascular dementia // Arch. Gerontol. & Geriatr. – 2004. – suppl. 9. – P. 229-234.
23. Karry T.E., Jones F.A., Silverberg O. Age-related changes in calcium neuronal uptake and concentration and its correlation with neurotransmitter metabolism // Gerontol. Exp. Clin. Res. – 2003. – v.4. – P. 296-303.
24. Lopez-Arrieta J.M., Birks J. Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia // Cochrane Database Syst. Rev. – 2003. – v. 3. – CD000147.
25. O`Brien J.T. Vascular cognitive impairment // Amer. J. Geriatr. Psychiat. – 2006. – v.14. – P. 724-733.
26. Pantoni L., Rossi R., Inzitari D. et al. Efficacy and safety of nimodipine in subcortical vascular dementia : a subgroup analysis of the Scandinavian Multi-Infarct Dementia Trial // J. Neurol. Sci. – 2000. – v.175. – P. 124-134.
27. Petersen O.H., Michalak M., Verhratsky A. Calcium signalling: past, present and future // Cell Calcium. – 2005. – v. 38. – P. 161-169.
28. Psychopharmacotherapy in the Elderly / Ed. By M. Bergener & M.Tropper. - N.Y. : Springer, 1993. – 460 p.
29. Schatzberg A.F., Nemeroff C.B. Textbook of Psychopharmacology. – Washington : Amer. Psychiat. Ass., 1998. – 732 p.
30. Turnheim K. When drug therapy gets old: pharmacokinetics and pharmacodynamics in the elderly // Exp. Gerontol. – 2003. – v.38. – P. 843-853.
31. Vascular Dementia: Current Concepts. – N.Y. : Jonh Villey & Sons, 1996. – 534 p.
32. Viveros M.P., Martin S., Ormazabal M. et al. Effects of nimodipine and nifedipine upon behaviour and regional brain monoamines in the rat // Psychopharmacology. – 1996. – v. 127. – P. 123-132.