В клинической практике антагонисты (блокаторы) бета-адренорецепторов (ББ) используются более 40 лет. Начало клинического применения ББ относится ко второй половине ХХ века, когда в 1964 г был разработан и начал использоваться в клинике пропранолол. В 1988 г создателям ББ была присуждена Нобелевская премия. По мнению членов Нобелевского Комитета создание ББ явилось важнейшим достижением в лечении сердечно-сосудистых заболеваний за последние 200 лет – со времени открытия дигиталиса.
Все ББ являются конкурентными антагонистами бета-адренорецепторов (БАР), обладающими высокой специфичностью к этим рецепторам. В то же время некоторые из них обладают собственной симпатомиметической активностью (т.е. проявляют слабый агонистический эффект к БАР). ББ различают также по селективности, т.е. по влиянию на β1 и β2 адренорецепторы. Селективные ББ влияют преимущественно на β1-АР, неселективные – на оба типа рецепторов - β1 и β2-АР. Следует напомнить, что при применении больших доз селективность ББ утрачивается. Некоторые ББ имеют дополнительные свойства - вазодилатирующие (буциндалол, цилипролол, деливалол, нибуволол), бронходилатирующие свойства (целипролол), способность блокировать альфа-АР (лабеталол, карведилол).
Препараты этой группы применяют в лечении больных с острыми и хроническими формами ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, нарушениями ритма сердца, расслаивающей аневризмой аорты, гипертрофической кардиомиопатией, нейроциркуляторной дистонией, гипертиреозом, мигренью, глаукомой. Результаты многоцентровых контролируемых исследований обнаружили их положительное влияние на прогноз пациентов с сердечно-сосудистой патологией - снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в т.ч. инфаркта миокарда, в отдельных группах – инсульта, сердечно-сосудистой и общей смертности, улучшение прогноза больных с сердечной недостаточностью. Обоснованность их применения во многих клинических ситуациях соответствует наивысшему уровню доказательства – А [1, 5-7, 10]. Согласно последним рекомендациям Европейских обществ Кардиологов и Гипертензии, ВОЗ, Украинской ассоциации кардиологов по профилактике и лечению артериальной гипертензии (АГ) ББ относят к антигипертензивным препаратам первого ряда. ББ рассматривают как универсальные кардиопротекторные средства [3, 4].
В современной кардиологии наиболее широко применяются селективные ББ, влияющие, преимущественно, на b-1-адренорецепторы. Одним из представителей этой группы ББ является бисопролол - высоко селективный ББ. Следует указать, что по своей кардиоселективности он превосходит многие другие кардиоселективные ББ - сродство бисопролола к b1-адренорецепторам в 100 раз выше, чем к b2-адренорецепторам, а индекс кардиоселективности (составляющий 1:75) значительно превосходит таковые других ББ (атенолола 1:35, бетаксолола 1:35, метопролола 1:20). В терапевтически рекомендуемых дозах (5 и 10 мг) препарат почти не проявляет антагонистической активности в отношении b2-адренорецепторов. Отсутствие взаимодействия бисопролола с b2-рецепторами значительно уменьшает риск негативного влияния на функцию легких, периферическое кровообращение, содержание липидов и глюкозы в сыворотке крови. По данным целого ряда исследований, он не оказывает влияния на углеводный обмен у практически здоровых лиц, не изменяет уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом [2, 8, 9]. В тоже время следует помнить, что при сопутствующем (латентном) сахарном диабете у пациентов на фоне приема бисопролола, как и других ББ, в т.ч. и селективных, может наблюдаться снижение толерантности к глюкозе, также полностью не исключен риск развития гипогликемии, признаки которой могут быть замаскированы. Бисопролол является липофильным (индекс липофильности равен 4,80, что значительно больше, что у атенолола (0,02), метопролола (0,98) и гидрофильным соединением. Это свойство способствует проникновению бисопролола через гематоэнцевалический барьер. Его биодоступность достигает 90%. Уровень всасывания в пищеварительном тракте достаточно высок (>90%), не зависит от приема пищи, что позволяет обеспечивать равное действие препарата при его приеме как до, так и после еды. Практически отсутствует эффект «первого прохождения» (<10%) препарата. Максимальное действие развивается через 2-4 часа после приема внутрь и продолжается в течение 24 часов. Длительный период полувыведения (достигающий 10-15 час.) обеспечивает плавный антигипертензивный эффект, сохраняющийся в течение суток. Остаточный гипотензивный эффект препарата превышает 50%, достигая 90% и более. Активные метаболиты в организме человека не образуются. Это дает возможность принимать препарат 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, и назначать его больным с умеренной печеночной и/или почечной дисфункцией. Еще одной отличительной особенностью бисопролола является сбалансированный клиренс (50 % препарата выводится в неизменном виде почками, а 50 % - печенью). При выраженных нарушениях функции почек и печени препарат кумулируется в крови, что требует коррекции его дозы. Сбалансированный клиренс и низкий уровень связывания с белками сыворотки крови (приблизительно 30%) обеспечивает постоянство (низкую вариабельность) его концентрации у пациентов и удовлетворительную переносимость в разных возрастных группах. Как и другие ББ, препарат эффективно уменьшает частоту сердечных сокращений (ЧСС), но не оказывает значимого отрицательного инотропного действия, что проявляется отсутствием изменений фракции выброса и давления заклинивания легочных капилляров. Бисопролол уменьшает электрофизиологические эффекты адренергической стимуляции, активность первичных и вторичных водителей ритма, замедляет атриовентрикулярное проведение и удлиняет рефрактерный период AV-узла. Клинические эффекты препарата линейно нарастают по мере увеличения его дозы (от 2,5 до 20 мг).
Целью данного исследования была оценка эффективности и безопасности бисопролола при его длительном применении у больных гипертонической болезнью II стадии в сочетании с ишемической болезнью сердца.
Материал и методы исследования. В исследование было включено 35 пациентов (в возрасте от 34 до 65 лет) с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (АД 140-179/90-109 мм рт. ст.), находящихся на амбулаторном лечении на базе отделения гипертонической болезни Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины. Из них у 20 пациентов была диагностирована ИБС - стабильная стенокардия напряжения I или II ФК (пациенты не нуждались в постоянном приеме нитратов). Больных, имеющих противопоказания к назначению ББ в исследование не включали. В период проведения исследования пациенты не принимали других антигипертензивных и антиангинальных препаратов (разрешался прием нитроглицерина при необходимости). Включенные в исследование пациенты ранее систематически не принимали антигипертензивные препараты. До назначения бисопролола всем пациентам, кроме сбора анамнеза, объективного осмотра, определяли частоту сердечных сокращений (ЧСС), офисное артериальное давление (АД), регистрировали ЭКГ, проводили общий и биохимический анализы крови (с определением содержания креатинина, билирубина, глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, АСТ, АЛТ), общий анализ мочи, суточное мониторирование АД (СМАД). Диагноз ИБС был подтвержден данными велоэргометрии (ВЭМ), у 3 больных - коронарографии. После первичного обследования назначали  бисопролол (Бипролол производства Борщаговского химфармзавода (Украина), начиная с 5 мг в сутки за один прием, при недостаточной эффективности дозу препарата через неделю удваивали, при отсутствии нормализации АД через неделю дозу препарата увеличивали до 20 мг в сутки и/или дополнительно назначали гидрохлортиазид (12,5-25 мг ежедневно утром). Пациентов осматривали еженедельно. Повторное комплексное обследование проводили через 4 недели лечения: оценивали жалобы больных, ЧСС, офисное АД, показатели СМАД, анализируемые общеклинические и биохимические параметры крови, результаты ВЭМ.
 К концу терапии Бипролол БХФЗ в суточной дозе 5 мг принимали 7 пациентов, 20 мг – 3 больных, остальные принимали по 10 мг Бипролола БХФЗ в сутки. Гидрохлортиазид в суточной дозе 12,5 мг принимали 11 больных, в дозе 25 мг – двое пациентов.
 Проводимое лечение не оказало существенного влияния на изучаемые общеклинические и биохимические показатели крови (табл.1).

Под влиянием лечения не было выявлено существенных изменений графики ЭКГ покоя, за исключением достоверного (P<0,01) увеличения интервала RR от 0,781+0,028 до 0,938+0,014 сек, что отражает замедление ЧСС.

В таблице 2 приведено количество пациентов, предъявлявших жалобы с учетом их характера и интенсивности (на этапах лечения).

Под влиянием лечения пациенты отметили улучшение самочувствия, уменьшение интенсивности и частоты развития головных болей, головокружений, фотопсий, болей в области сердца (кардиалгий), утомляемости, улучшение переносимости физических нагрузок.

Лечение способствовало достоверному уменьшению офисных значений АД и частоты сердечных сокращений (табл. 3). Выраженность этих изменений в процессе лечения нарастала.

Так, под влиянием Бипролола БХФЗ офисные значения САД уменьшились на 9,4% и 13,3% на 2-й и 4-й неделе лечения соответственно; уменьшение ДАД в эти периоды составило соответственно 7,3% и 9,3%. Антигипертензивную эффективность лечения подтверждают также результаты суточного мониторирования АД (табл.4).

Среднесуточные САД и ДАД под влиянием приема Бипролола БХФЗ (в соответствии с предусмотренной схемой лечения) уменьшились соответственно на 19,3 и 19,2% (Р<0,001), среднедневные их значения – на 17,1 и 18,2% (Р<0,001), средненочные – на 19,1 и 18,2% (Р<0,001). Лечение способствовало достоверному уменьшению (Р<0,001) вариабельности АД (ВарАД) во все периоды суток, что может быть обусловлено достаточной продолжительностью действия препарата. Благодаря значительному остаточному антигипертензивному эффекту Бипролола БХФЗ уменьшался (Р<0,001) утренний прирост АД (как САД так и ДАД), а также скорость утреннего прироста АД (Р<0,001),. Лечение способствовало нормализации исходно нарушенного суточного ритма АД, о чем свидетельствует увеличение суточного индекса АД (СИ АД). У пациентов с исходно нормальным суточным ритмом АД лечение не оказывало влияния на степень снижения АД в период сна.

Среди включенных в исследование больных ГБ было 20 пациентов с сопутствующей ИБС (стабильной стенокардией напряжения I или II ФК: II ФК стенокардии был выявлен у 12 больных, I ФК – у 8 больных. Лечение способствовало не только достоверному уменьшению АД, но и улучшению переносимости физических нагрузок, увеличению пороговой мощности нагрузки по данным велоэргометрии (табл. 5).

Так, в группе больных с сопутствующей ИБС прием препаратов способствовал увеличению пороговой мощности нагрузки на 17,1 % (P<0,01). При этом продолжительность выполнения нагрузки возросла по сравнению с исходными данными на 25,3% (P<0,01). Несмотря на увеличение пороговой мощности нагрузки и времени педалирования выраженность признаков ишемии миокарда на пороговой нагрузке уменьшилась, о чем свидетельствует уменьшение степени депрессии сегмента ST и ее распространенности (количества отведений ЭКГ, в которых была зафиксирована депрессия сегмента ST), а также выраженности сердечно-болевого синдрома, появление его при выполнении нагрузки большей мощности и/или большей продолжительности.
 Ни у кого из обследованных в период приема препарата не было отмечено развития побочных эффектов, что свидетельствует о хорошей его переносимости.
Оценка антигипертензивной и антиангинальной эффективности лечения показала следующее. Антигипертензивная эффективность монотерапии Бипрололом БХФЗ оказалась высокой у 9 обследованных больных (25,7%), умеренной – у 14 больных (40%), низкой – у 12 больных (34,3 %). Добавление к бисопрололу гидрохлортиазида способствовало повышению антигипертензивной эффективности. В целом среди обследованных больных антигипертензивный эффект лечения расценен как высокий у 19 больных (54,3 %), как умеренный – у 14 больных (40 %), низкий – у 2 больных (5,7%).
 Антиангинальная эффективность лечения среди больных с ИБС соответствовала критериям высокой соответственно у 11 (55 %) больных, умеренной – у 7 (35 %) больных, низкой – у 2 (10 %) больных.
Таким образом, лечение больных ГБ Бипрололом БХФЗ в индивидуально подобранных дозах (в т.ч. с одновременным приемом гидрохлортиазида в суточной дозе 12,5-25 мг) способствует эффективному снижению АД у 94,3% больных с мягкой или умеренной артериальной гипертензией. При этом наблюдается уменьшение вариабельности АД в течение дня, ночи и суток в целом, уменьшение утреннего прироста САД и ДАД и скорости их утреннего прироста, а также нормализация суточного ритма АД у пациентов с исходным недостаточным его снижением в период сна. Такая динамика показателей СМАД может способствовать улучшению прогноза пациентов, учитывая негативное влияние на прогноз нарушений суточного ритма, увеличения вариабельности и утреннего прироста АД. Прием Бипролола БХФЗ в течение месяца в виде монотерапии и/или в комбинации с гидрохлортиазидом не оказывал значимого влияния на показатели углеводного и липидного обмена, что согласуется с данными других исследований [8, 9]. Антиангинальная эффективность Бипролола БХФЗ проявляющаяся улучшением переносимости физических нагрузок – увеличением пороговой мощности нагрузки при велоэргометрии, времени педалирования, уменьшением выраженности ишемических изменений ЭКГ, оказалась достаточно выраженной у 90% обследованных больных ГБ с сопутствующей ИБС (I или II ФК стабильной стенокардии напряжения). Продолжительный систематический прием Бипролола БХФЗ, наряду с выраженным антигипертензивным и антиангинальным эффектами, сопровождался улучшением самочувствия больных, уменьшением частоты и выраженности жалоб.

Использованные источники

1. Дзяк Г.В., Коваль О.А. Сучасні підходи до використання бета-адреноблокаторів при гострих коронарних синдромах // Український кардіологічний журнал. – 2005. – додаток 1. – С.21-24
2. Ковальова О., Герасименко Є. Клінічні та метаболічні аспекти бісопрололу у хворих із артеріальною гіпертензією // Ліки України. – 2005. - №10. – С.113-114
3. Рекомендации по ведению больных с артериальной гипертензией Европейского общества по борьбе с гипертензией и европейского кардиологического общества, 2003 г. // Серце і судини. – 2003. - №4. – С.15-28
4. Sendon J.L., Swetberg K., McMurray J. et al. Консенсус щодо застосування блокаторів бета-адренергічних рецепторів // Український кардіологічний журнал. – 2005. – додаток 1. – С.4-20
5. CIBIS Investigators and Committees A randomized trial of β-blockade in heart failure The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) // Circulation. – 1994. – Vol.90. – P.1765-1773
6. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II): a randomised trial // Lancet. – 1999. – Vol.353. – P.9-13
7. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. Beta-blockade after myocardial infarction: systematic review and meta-regression analysis // Brit. Med. J. 1999. – Vol.318. – P.1730-1737
8. Heinemann L., Heise T., Ampudia J. et al. Four week administration of an ACE inhibitor and a cardioselective beta-blocker in healthy volunteers: no influences on insulin sensitivity // Eur. J. Clin. Invest. – 1995. – Vol.25. – P.595-600
9. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselholf G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria and haemoglobin AI in non-insulin-dependent diabetes // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1986. – Vol.8, Suppl.11. – P. 96-99
10. Von Armin T. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS) follow-up // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1996. – Vol.28. – P.20-24

13.03.2006     Е.Г.Купчинская, Е.П.Свищенко, Т.Н.Овдиенко Институт кардиологии им. М.Д. Стражеско АМН Украины