Главная / Продукция / Каталог статей / Результаты изучения кратко- и долговременной эффективности применения КОРВИТИНА в комплексной терапии больных с Q-инфарктом миокарда

СТАТЬИ
Результаты изучения кратко- и долговременной эффективности применения КОРВИТИНА в комплексной терапии больных с Q-инфарктом миокарда

Современное лечение ишемических синдромов направлено на снижение потребности миокарда в кислороде и попытку его реперфузии с использованием тромболитической терапии и инвазивной реваскуляризации. Однако самые совершенные методы реваскуляризации не позволяют стабильно снизить летальность ниже 7%. Острые коронарные синдромы являются лидирующей причиной заболеваемости и смертности и, согласно данным ВОЗ, будут основной причиной смерти к 2020 году [3, 4]. Смертность больных в течение года после ОИМ на современном этапе также остается достаточно высокой и составляет 9,1% [4]. Это делает перспективной разработку дополнительной кардиопротективной терапии, направленной на сохранение и повышение жизнеспособности миокарда в течение ишемии и реперфузии, что способствовало бы ограничению распространения инфаркта. Применение этой терапии реализуется посредством воздействия на процессы метаболизма миокарда без воздействия на гемодинамику [1, 2]. Хотя концепция такого лечения очень привлекательна уже на протяжении многих лет, до сих пор не создан клинически эффективный препарат, способный защитить ишемизированный миокард при ОИМ, который был бы принят рутинной практикой. Исследования с использованием различных кардиопротекторов выявили противоречивые данные об эффектах этих препаратов на течение ИМ. В настоящее время имеются данные о положительном влиянии растворимого флавоноида кверцетина отечественного производства на течение острого периода ИМ [1-4]. Эти результаты касаются в основном клинических и гемодинамических аспектов действия препарата. Согласно данным А.А. Мойбенко с соавт. [1], наиболее эффективно препарат влияет на размер зоны некроза и процессы ремоделирования полости ЛЖ у больных с открытой коронарной артерией, обусловившей инфаркт, на фоне тромболитической терапии, при наличии дисфункции миокарда ЛЖ и у больных с высоким лейкоцитозом. О позитивном влиянии препарата у больных с ОИМ, не подвергшихся реперфузии, имеется меньше данных [3, 4]. У больных с ОИМ уже в первые дни заболевания отмечаются изменения иммунного ответа, что может явиться причиной более обширного повреждения миокарда. Однако наличие иммуномодулирующих свойств корвитина (парентеральной формы кверцетина) и значимость их для общеклинической эффективности препарата до настоящего времени остаются практически неизученными. Вместе с тем отсутствуют данные о влиянии этого препарата на функциональное состояние сердца в постинфарктном периоде, а этот аспект является одним из важнейших в оценке действия препарата. Ведь именно длительное наблюдение позволит решить вопрос о реальности влияния введения кверцетина на последующее течение заболевания и о целесообразности его применения в остром периоде ИМ.
В связи с этим целью настоящего исследования стало изучение клинико-иммунологических изменений под влиянием терапии корвитином в остром периоде Q-ИМ и значимости этой терапии для последующего течения и развития осложнений ИМ в постинфарктном периоде.

Материал и методы исследования

На первом этапе обследовано 90 больных с острым Q-ИМ в возрасте от 35 до 78 лет, из них мужчин — 78, женщин — 12, госпитализированных в отделение интенсивной терапии в первые 6 часов от начала развития инфаркта миокарда и имевших относительные и абсолютные противопоказания к проведению тромболитической терапии. Первую группу составили 50 больных с ОИМ (43 мужчины и 7 женщин), которые дополнительно к базисной терапии в течение первого часа после госпитализации и в последующие 5 дней получили в/в введения корвитина по стандартной схеме, утвержденной Фармкомитетом Украины (1995). Всем больным проведено серийное определение активности миоглобина иммуноферментным методом, комплексное динамическое иммунологическое исследование с изучением состава и функциональной активности основных лейкоцитарных и лимфоцитарных субпопуляций с помощью моноклональных антител серии ИКО (РАМН, Россия), интегральные показатели гуморального иммунного ответа, а также инструментальное (ЭКГ, ЭхоКГ, ВСР) обследование. Длительность наблюдения в остром периоде заболевания составила 18-24 дня (20 ± 4) от момента госпитализации.
На втором этапе работы обследовано 110 человек после первого переднего или нижнего Q-ОИМ. Методом случайной выборки было выделено 2 группы: 30 пациентов, получивших в остром периоде ИМ на фоне базисной терапии дополнительно внутривенную форму ингибитора 5-липооксигеназы кверцетина корвитин в течение 5 суток по стандартной схеме — группа вмешательства; 80 пациентов, находившихся только на базисной терапии (-блокаторы, нитраты, ингибиторы АПФ, аспирин, гепарин, по показаниям — наркотические и ненаркотические аналгетики, диуретики), вошли в группу контроля. Группы вмешательства и контроля были полностью сопоставимы по полу, возрасту и локализации ИМ. Средний возраст больных основной группы составил 52,2  1,7 года, контрольной — 52,8  1,1 года. Из исследования исключались лица с сахарным диабетом, мерцательной аритмией, клапанными пороками сердца, заболеваниями сосудов нижних конечностей, бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом, перенесшие инсульт. Осмотр и инструментальное обследование пациентов в постинфарктном периоде проводились через 3 месяца после ОИМ. Плановые визиты и инструментальное обследование пациентов осуществлялись через 6 и 12 месяцев после ОИМ. В течение всего периода наблюдения практически все больные в обеих группах получали гемодинамически значимую терапию — бета-блокаторы и ингибиторы АПФ в максимально переносимых дозах.

Основными задачами функциональных исследований явились: оценка систолической и диастолической ФЛЖ, выявление резидуальной ишемии миокарда и электрической нестабильности миокарда. Систолическая ФЛЖ определялась при помощи ЭхоКГ в одно- и двумерном режимах с расчетом ФВЛЖ, КДО и КСО методами Teichholz, Simpson и «площадь — длина». ДФЛЖ исследовали методом допплерокардиографии в верхушечных 4-камерной и 5-камерной позициях в импульсно-волновом режиме с определением показателей E, A, E/A, DT, IVRT. Толерантность к физической нагрузке определяли с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой с использованием велоэргометрии. Электрическую стабильность миокарда оценивали с помощью суточного мониторирования ЭКГ с подсчетом среднего количества ЖЭ в час, количества желудочковых куплетов за весь период записи. Для оценки баланса вегетативной нервной системы проводили определение временных (SDNN, SDANN, RMSSD, pNN50, TI) и частотных (LF, HF, LF/HF) показателей ВСР за сутки.

Результаты исследования

Эффективность корвитина в остром периоде ИМ

На фоне применения корвитина (первые 5 суток ИМ) значительно реже возникали рецидивы ангинозных болей, уменьшалась потребность в применении наркотических препаратов и нитратов с целью обезболивания. Возникновение ранней постинфарктной стенокардии (РПИС) наблюдалось реже (у 18-23% контрольной группы), в основном у пациентов на фоне предшествовавшей ОИМ ишемической болезни сердца. Частота ОЛЖН со 2-х по 7-е сутки ИМ на фоне терапии корвитином также была меньшей (II-IV по Killip — 35,7% ; в группе корвитина — 28,0%).
У больных ОИМ введение корвитина приводило к достоверному уменьшению суммы позитивных отклонений ST от изолинии по Олдричу более выраженно, чем у больных группы контроля. Таким образом, применение корвитина приводило к более быстрой эволюции ЭКГ-кривой, что косвенно свидетельствует об улучшении метаболизма и снижении цитотоксического повреждения миокарда в периинфарктной зоне.
Исходный уровень миоглобина (Мг) в крови (1501-2610 нг/мл) указывал на значительный объем поражения миокарда, повышаясь в 10-20 раз. Пик повышения Мг регистрировался через 6-9 часов и снижался через 24-36 часов. Введение корвитина способствовало уменьшению процесса нарастания объема некротизированного миокарда, а также снижало уровень последующих колебаний Мг, делало более быстрым сам процесс снижения его независимо от начального размера пораженного участка (исходного уровня Мг) и локализации очага некроза. Согласно данным А.А. Мойбенко и соавт. 1, А.Н. Пархоменко и соавт. 2, применение Корвитина у больных с ОИМ приводило к сокращению времени нормализации активности КФК и МВ-КФК, что также свидетельствует о предупреждении дальнейшего повреждения жизнеспособных кардиомиоцитов.
Исследование морфофункционального состояния миокарда показало раннее ремоделирование полости ЛЖ, однако в группе корвитина в меньшей степени (так, КДО ЛЖ увеличивался на 4,8% к 5-м суткам ИМ, КСО ЛЖ — на 3,9%, а в группе контроля соответственно на 13,6 и 7,7%; р < 0,05). В группе корвитина в меньшей степени имелась тенденция к снижению и ФВЛЖ (на 2,5%, а в контрольной — на 3,7%, но р > 0,05). Позитивное влияние корвитина не только проявлялось в первые 5 суток заболевания, но и сохранялось на протяжении стационарного периода, независимо от локализации ИМ. Оценка состояния вегетативной нервной системы свидетельствовала о пониженной ВРС у обследованных лиц в острый период ИМ. Выраженное прогностически значимое снижение ВРС (SDNN  50 мс и TI  15) наблюдалось у 64,3% больных группы корвитина и у 78,6% — группы контроля. Несмотря на наблюдаемое снижение мощности спектра в диапазонах VLF, LF, HF у больных ИМ, в группе корвитина на 5-е сутки ИМ соотношение LF/HF было меньшим за счет более высокого уровня HF (на 19%). Выше была и общая мощность спектра ТР и TI (на 20,6%). К концу стационарного периода у больных, получавших корвитин, показатели ВРС имели более выраженную положительную динамику.

Таким образом, раннее применение корвитина оказало положительное влияние на тонус и регуляторные свойства вегетативной нервной системы сердца и тем самым уменьшило возможность возникновения фатальных нарушений сердечного ритма.
 

С целью выявления иммуномодулирующего действия корвитина было проведено 600 экспериментов in vitro с фагоцитами крови 25 больных с ОИМ в первые сутки заболевания. Выявлены изменения функциональной активности нейтрофилов и моноцитов уже в первые часы после развития некроза миокарда, характеризуемые как синдром переактивации, свидетельствующие о значительном примировании клеток и отражающие повышение их цитотоксического потенциала in vivo. Эти изменения успешно подавлялись добавлением в культуру клеток корвитина в терапевтическом диапазоне концентраций препарата.
Результаты изучения состава и функциональной активности основных лимфоцитарных популяций у больных ОИМ выявили, что уже в первые 6 часов от начала ИМ наблюдается активация лимфоцитов с динамикой их субпопуляционного состава, в частности возрастает количество цитотоксических Т-ЛФ, наблюдается снижение уровня Т-хелперов, что характерно для первой фазы всех воспалительных заболеваний с активным антителогенезом.

Использование корвитина в комплексном лечении больных с ОИМ приводило к активной модуляции функций фагоцитов с достоверным подавлением продукции активных метаболитов кислорода с сохранением функционального резерва клеток обеих популяций. Характер воздействия корвитина зависел от исходного уровня выработки супероксиданиона (СА). Под влиянием корвитина при легкой и средней степени тяжести течения заболевания уменьшалась выработка СА фагоцитами как в покое, так и при активации в течение всего стационарного периода наблюдения. При тяжелом течении действие корвитина оказалось кратковременным — только на время введения препарата. Использование корвитина приводило не только к супрессии активации специфического иммунного ответа, но и активации его супрессии, снижению синтеза основных антител вторичного иммунного ответа — IgG. Независимо от исходного уровня продукции СА наблюдалось нормализующее влияние корвитина на уровень продукции супероксиданиона фагоцитами с сохранением функционального резерва клеток.

Вторым благоприятным воздействием корвитина оказалась не только супрессия активации специфического иммунного ответа, но и активации его супрессии. Этот момент клинически связан с урежением ранних и поздних аутоиммунных реакций с повреждением миокарда (в частности, с урежением синдрома Дресслера, активности проявлений резорбционно-некротического синдрома).

Результаты исследования показали, что положительная клиническая динамика неразрывно связана с благоприятным иммуномодулирующим эффектом препарата, заключающимся в снижении активации основных лейкоцитарных популяций и нормализации их состава.

Эффективность корвитина в постинфарктном периоде

В течение наблюдения умерло 3 (10%) пациента из группы корвитина и 9 (11,25%) из группы контроля. В 1-й группе наблюдалось 5 (16,6%) случаев повторного нефатального инфаркта, а во 2-й — 17 (21,2%), стенокардии — у 5 (16,6%) и 32 (40%) пациентов соответственно. Госпитализация по поводу возникшей застойной сердечной недостаточности отмечена у 4 (13,3%) пациентов из 1-й группы и у 27 (33,7%) из 2-й. Достоверное различие между группами наблюдалось только по количеству пациентов со стенокардией (p < 0,05). Учитывая малый объем выборки в исследовании, мы объединили серьезные кардиальные события (смерть, повторный нефатальный ИМ и госпитализация по поводу сердечной недостаточности) в одну группу и оценили получившийся показатель. В 1-й группе отмечено 12 серьезных кардиальных событий, во 2-й группе — 53. Это различие оказалось статистически достоверным (p < 0,05), причем основной вклад в него внесло значительное преобладание случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе контроля. Таким образом, в исследовании наблюдалось достоверное различие между группами по комбинированному показателю серьезных кардиальных событий (смерть, повторный нефатальный ИМ и госпитализация по поводу сердечной недостаточности) и по количеству клинических симптомов стенокардии. На рис.е 1 показана 12-месячная выживаемость без проявлений серьезных кардиальных событий. Различия между группами по частоте встречаемости этих событий были статистически достоверными (тест логарифмического ранжирования = 3,86, p < 0,05).

Рисунок 1. Распределение Каплана — Мейера для 12-месячного выживания без проявлений серьезных кардиальных событий

 

Таким образом, в исследовании отмечается достоверное влияние введения корвитина при ОИМ на выживаемость без проявлений серьезных кардиальных событий (смерть, повторный нефатальный ИМ и госпитализация по поводу сердечной недостаточности) за 12-месячный период наблюдения.

Анализ результатов эхокардиографии в динамике показал, что в группе корвитина отмечалась лучшая глобальная сократительная способность ЛЖ на всех этапах постинфарктного периода. Достоверное отличие показателей ФВЛЖ отмечено в сроки 6 (p < 0,05) и 12 (p < 0,01) месяцев после ИМ, что согласуется с показателями объемов ЛЖ в эти периоды. Прирост ФВЛЖ за время наблюдения был в группе вмешательства 11,99% (p < 0,01), в контрольной группе — 8,04% (p < 0,05). Относительное увеличение ФВЛЖ за этот период в группе корвитина по сравнению с контрольной составило 49,1%. Величина КДО уменьшилась с 3-го к 12-му месяцу постинфарктного периода в группе кверцетина на 11,6% (p < 0,001), в контрольной — на 7,7% (p < 0,01), снижение КСО соответственно на 17,8 (p < 0,01) и 17,9% (p < 0,001).

Таким образом, уменьшение КДО в группе кверцетина было на 50,6% больше по сравнению с контролем. Улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики в группе кверцетина отмечалось на поздних этапах постинфарктного периода, а в подгруппе с передним ИМ (ПИМ) — на всех этапах, что связано с большим исходным объемом поражения миокарда (относительное увеличение ФВЛЖ в группе кверцетина с ПИМ по сравнению с контролем составило 86,3% также за счет значительного уменьшения КСО).

Исходя из вышеизложенного, анализ показателей объемов и глобальной сократительной способности ЛЖ позволяет предположить, что, несмотря на отсутствие реперфузии в острую фазу ИМ, наблюдается влияние корвитина на процессы ремоделирования в отдаленном постинфарктном периоде. Это особенно важно, учитывая прогрессирующий характер увеличения ЛЖ на поздних этапах постинфарктного периода. Практически все больные по показаниям получали ингибиторы АПФ и бета-блокаторы в максимально переносимых дозах.

Таким образом, дополнительный эффект в группе кверцетина, вероятно, обусловлен антиоксидантным и мембранопротекторным действием препарата на клетки, подвергшиеся ишемии в периинфарктной зоне в острый период ИМ, а также его умеренным иммуносупрессорным эффектом в раннюю фазу экспансии инфаркта, что было подтверждено на 1-м этапе исследования.

Все это ведет к лучшему восстановлению и сохранению большей массы функционального миокарда в периинфарктной зоне и, следовательно, улучшает отдаленный прогноз у данных больных. Худшие показатели глобальной сократительной способности ЛЖ наблюдались после переднего ИМ, что связано с большей зоной поражения и вовлечением верхушки в зону поражения. Тем не менее, более благоприятный относительный эффект отмечался именно после ПИМ. Это, по-видимому, обусловлено большей площадью периинфарктной ишемизированной зоны при данной локализации, а следовательно, возможностью восстановления большего объема миокарда.
При оценке состояния ДФЛЖ в группах статистически достоверных отличий нами не было получено. Однако в группе кверцетина отмечался больший процент пациентов с сохраненной диастолической функцией ЛЖ вне зависимости от сроков после ИМ. Кроме того, на 12-м месяце постинфарктного периода процент больных с рестриктивным типом диастолической ФЛЖ, связанный с худшим прогнозом, был меньшим в группе кверцетина в сравнении с контролем.

Анализ данных велоэргометрии показал, что количество больных с сохраненной толерантностью к физической нагрузке было большим в группе корвитина во все сроки постинфарктного периода. Причем это различие было достоверным на 6-м (р < 0,05) и 12-м (р < 0,001) месяцах после ИМ. Величина пиковой нагрузки была большей в 1-й группе во все сроки с достоверным различием при исследовании через 6 (р < 0,05) и 12 (р < 0,01) месяцев. Количество пациентов после ПИМ с сохраненной толерантностью к физической нагрузке было достоверно большим в группе кверцетина через 6 (р < 0,05) и 12 (р < 0,05) месяцев после ИМ. Пиковая нагрузка была достоверно большей в группе вмешательства также на всех этапах постинфарктного периода. Показатели пиковой нагрузки у пациентов после НИМ достоверно не различались в обеих группах. В то же время процент больных с сохраненной толерантностью к физической нагрузке был недостоверно большим в группе кверцетина.

Таким образом, отмечаются достоверно лучшие результаты НП в группе кверцетина у пациентов после ПИМ по сравнению с контролем.

Анализ состояния электрической стабильности миокарда показал достоверно меньшее количество ЖЭ в час в группе кверцетина по сравнению с контролем через год (р < 0,01) после ИМ и недостоверно меньшее — в остальные сроки. В обеих группах имелась недостоверная тенденция к увеличению количества ЖЭ в час с 3-го к 12-му месяцу постинфарктного периода. При анализе количества больных с наличием желудочковых куплетов за сутки отмечается увеличение процента больных с этим нарушением ритма с 3-го к 12-му месяцу после ИМ с достоверным различием в группе контроля (р < 0,01) и недостоверным — в группе кверцетина (р > 0,05). Сравнение этого показателя между группами не дало достоверных различий ни в один из периодов наблюдения. Тем не менее процент больных с наличием желудочковых куплетов был выше в группе контроля во все сроки.

Таким образом, показатели, характеризующие электрическую стабильность миокарда, были худшими в группе контроля вне зависимости от локализации поражения и сроков постинфарктного периода. Достоверные различия по количеству ЖЭ в час наблюдались у пациентов, перенесших НИМ, на всех этапах наблюдения. В обеих группах не было различий по количеству пациентов, принимавших β-блокаторы и ингибиторы АПФ. Поэтому лучшие показатели электрической стабильности миокарда в группе кверцетина могут быть связаны с его эффектами в остром периоде ИМ, которые способствовали уменьшению зоны поражения миокарда и степени позднего ремоделирования ЛЖ.

Все временные показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР) были достоверно лучшими в группе кверцетина вне зависимости от сроков постинфарктного периода. У пациентов из группы кверцетина SDNN превышал критическое значение уже через 3 месяца после ИМ, в то время как в группе контроля — только через 6 месяцев. Прирост этого показателя с 3-го месяца к году был достоверно большим в группе кверцетина и составил 39,5% (р < 0,001), в то время как в группе контроля — 24,8% (р < 0,05). TI превысил прогностически неблагоприятное значение в сроки 6 месяцев у пациентов из группы кверцетина и только через год — в контрольной группе. Прирост данного показателя за время наблюдения был достоверным в группе вмешательства (р < 0,01) и недостоверным в группе контроля (р > 0,05).

В литературе нам не удалось найти данных об отличиях ВСР у пациентов после ИМ в зависимости от локализации процесса. Тем не менее, учитывая значительно большую область некроза после ПИМ, а следовательно, более выраженное преобладание симпатического тонуса и большее подавление вагусной активности, мы оценили этот фактор. Все временные показатели ВСР были лучшими у пациентов после ПИМ из группы кверцетина вне зависимости от сроков постинфарктного периода. Следует отметить, что показатели LF/HF, отражающие общий вегетативный баланс, были лучшими также в группе кверцетина, особенно после ПИМ.

Итак, лучшие показатели ВСР отмечались в группе кверцетина, что свидетельствовало об отсутствии выраженной симпатической активации у этих больных, причем достоверные отличия для всех показателей наблюдались у пациентов после ПИМ. Возможно, влияние кверцетина связано с кардиопротективными свойствами препарата в остром периоде ИМ, что реализовалось в улучшении внутрисердечной гемодинамики в постинфарктом периоде. А уменьшение размеров ЛЖ, в свою очередь, способствовало снижению симпатической активности, что отразилось в лучших показателях ВСР. Этот эффект не зависел от постоянного приема базисных препаратов с гемодинамическим и адреноблокирующим действием (β-блокаторы, ИАПФ) в равной степени пациентами из обеих групп.

Заключение

На раннем и позднем этапах проведенного исследования убедительно доказана целесообразность включения кверцетина в терапию острого периода ИМ на основе позитивного влияния препарата как в остром, так и в отдаленном постинфарктном периоде (особенно в сроки 6-12 месяцев после ОИМ). Все пациенты в исследовании находились на постоянной терапии идентичными β-блокаторами и ингибиторами АПФ, причем на протяжении всего периода наблюдения ее частота и интенсивность (согласно данным артериального давления, ЧСС) были полностью сопоставимыми в обеих группах. Поэтому позитивное влияние корвитина является самостоятельным, не зависит от положительного влияния базисной терапии и может быть рекомендовано в качестве дополнительной рутинной терапии больных с острым Q-ИМ, особенно не подвергшихся реперфузионной терапии.

Литература

1. Мойбенко А.А., Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Эффективность водорастворимой формы кверцетина (корвитина) при лечении острого коронарного синдрома с элевацией сегмента ST // Журнал АМН Украины. — 2003. — Т. 9, №2. — С. 361-370.
2. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Новые возможности в лечении больных острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST: корвитин для инъекций // Укр. мед. часопис. — 2004. — №2/40. — С. 33-37.
3. Караванская И.Л. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения корвитина у больных с острым инфарктом миокарда: Дис… канд. мед. наук. — Днепропетровск, 2004. — 132 с.
4. Прог Р.В. Стратификация больных в постинфарктном периоде на основе динамической оценки функционального состояния сердца: Дис… канд. мед. наук. — Днепропетровск, 2003. — 148 с.

22.03.2006     Е.А. Коваль, И.Л. Караванская, Р.В. Прог Днепропетровская медицинская академия 

Дата публикации: 22.03.2006