Главная / Продукция / Каталог статей / ЛИПРАЗИД – новый отечественный антигипертензивный препарат, оценка клинической эффективности

СТАТЬИ
ЛИПРАЗИД – новый отечественный антигипертензивный препарат, оценка клинической эффективности

            В последние годы подходы к лечению артериальной гипертензии (АГ), базирующиеся на принципах монотерапии, сменила концепция комбинированного применения нескольких антиги-пертензивных средств с целью достижения целевого уровня артериального давления (АД). Осно-ванием этому явились результаты клинических исследований, свидетельствующие, что большин-ству (от 60 до 70%) больных с АГ необходимо назначение двух и более препаратов для адекватно-го снижения АД [1].Сочетанное  ис-пользование медикаментозных средств в небольших дозах по-зволяет не только уменьшить частоту побочных реакций, вызываемых каждым из них, но и усилить эффективность лечения вследствие суммации антигипертензивного эффекта препаратов, синергизма их действия и влияния на различные звенья патогенеза АГ.
Одной из наиболее эффективных и целесообразных комбинаций антигипертензивных средств является совместное применение тиазидного диу-ретика и ингибитора ангиотензинпрев-ращающего фермента (АПФ) [2]. Тиазидные диуретики по-прежнему являются «золотым стандар-том» антигипертензивной терапии, однако существует ряд факторов, ограничивающих их эффективность, рефлекторная стимуляция симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензинной систем вследствие снижения АД и уменьшения объема циркулирующей крови; недостаточный ответ на диуретики у молодых пациентов  в силу имеющегося у них исходного повышения тонуса симпатической части вегетативной нервной системы и преобладания ренин-ангиотензинного механизма регуляции АД; неблагоприятные метаболические сдвиги, встречающиеся на фоне терапии диуретиками – повышение инсулинорезистентности, увеличение содержания глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови, развитие гипокалиемии, гипомагниемии. Совместное применение диуретиков с ингибиторами АПФ позволяет избежать нежелательных метаболических нарушений и нивелировать активацию контррегуляторных механизмов в ответ на  снижение АД и уменьшение объема циркулирующей жидкости. В свою очередь ингибиторы АПФ проявляют более значительную эффективность при добавлении к ним диуретика, нежели при повышении их дозы сверх стандартной [7]. Комбинация этих средств одинаково эффективна как у больных молодого, так и пожилого возраста вследствие преимущественного действия одного из препаратов в соответствующей  группе пациентов.
Известно, что уже сам факт снижения уровня АД в популяции оказывает благоприятное влияние на прогноз АГ, способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности [3,4,5]. Однако в крупномасштабных исследованиях последних лет получены данные, указы-вающие, что результаты лечения – предотвращение  и/или уменьшение выраженности поражения органов-мишеней – в значительной  степени зависят от того, какие препараты были использованы в качестве антигипертензивной терапии при конкретной клинической ситуации. Преимуществом  ингибиторов АПФ является их способность  оказывать выраженное органопротекторное действие независимо от  антигипертензивного эффекта [6,11].
Липразид производства Борщаговского ХФЗ представляет собой комбинацию фиксирован-ных доз ингибитора АПФ лизиноприла (10 или 20 мг) и диуретика гидрохлоротиазида (12,5 мг).
       
Лизиноприл – представитель 3-го поколения ингибиторов АПФ –  обладает всеми преимуществами препаратов своего класса. Его эффективность в отношении улучше-ния прогноза АГ, не уступающая эффективности «старых» антигипертензивных препаратов (блокаторы β-адренорецепторов и диуретики), была показана в исследовании STOP-2 (The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension, 2000) [14]. Применение лизиноприла с первых суток острого инфаркта миокарда позволяет улучшить показатели выживаемости больных в ранние и поздние сроки заболевания, в значительной степени снизить частоту развития сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка (GISSI-3,1996) [9].
Результаты исследования  ATLAS (Assesment of Treatment with Lisinopril and Survival, 1998) свидетельствуют, что при сердечной недостаточности лизиноприл в высоких дозах (32,5 или 35 мг/сут) по сравнению с его применением в низких дозах (2,5 или 5 мг/сут) существенно снижает риск общей смертности и уменьшает частоту всех случаев госпитализации больных на 13%,  а  по поводу сердечной недостаточности – на 24% [10].
В исследовании EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes) получены доказательства нефропротекторного действия лизиноприла – он значительно уменьшает микроальбуминурию у больных  с сахарным диабетом I типа и микроальбуминурией без АГ [11].
Сочетанное применение ингибитора АПФ лизиноприла и диуретика гидрохлоротиазида в препарате липразид позволяет использовать преимущества такой комбинации  -   уменьшить количество применяемых больными таблеток наряду с усилением эффективности терапии, благодаря суммации антигипертензивного действия, влиянию на различные механизмы поддержания повышенного АД и нивелированию нежелательных гемодинамических и гуморальных эффектов мо-нотерапии [7,8]. От других комбинированных препаратов с фиксированными дозами ингибитора АПФ и диуретика, имеющихся на фармацевтическом рынке Украины, липразид отличается нали-чием в его составе ингибитора АПФ 3-го поколения с длительным (до 12,5  ч) периодом  полувыведения.

Целью настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности липразида и его влияния на суточный профиль АД и внутрисердечную гемодинамику у больных гипертонической болезнью.
                         
Материал и методы.
Обследовано 40 больных гипертонической болезнью II стадии в возрасте от 26 до 65 лет, средняя продолжительность заболевания – 9,5±1,2 года. В исследование не включались больные с симптоматической АГ и с сопутствующими поражениями миокарда – постинфарктным  кардиоск-лерозом,  постоянной формой мерцательной аритмии, выраженной систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса < 45%).
Суточное мониторирование АД и исследование кардиогемодинамики проводили после 7-дневного безмедикаментозного периода и по окончании 4-недельного курса терапии.
В качестве антигипертензивного препарата  использовали липразид производства Борщаговского ХФЗ. Начинали лечение с назначения липразида-10, содержащего 10 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. При недостаточном снижении АД через две недели терапии назначали липразид-20, содержащий 20 мг лизиноприла и  12,5 мг гидрохлоротиазида. Целью лечения была полная нормализация АД (<140/90 мм рт.ст.) при его эпизодическом (офисном) измерении. В этом случае эффект лечения расценивали как хороший.  Удовлетворительным его считали  при сниже-нии ДАД на 10 мм рт. ст. и более, однако  не ниже 90 мм рт. ст., неудовлетворительным - при уровне ДАД > 90 мм рт.ст. и его снижении менее, чем на 10 мм рт.ст.
Суточное мониторирование АД осуществляли с помощью аппарата ABPM-2 (фирма Meditech, Венгрия). В период с 7 до 22 ч данные регистрировали  через каждые 15 мин,  с 22 до 7 ч утра – через каждые 30 мин. Анализировали среднесуточное, среднедневное и средненочное, систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД,  вариабельность АД (ВАД), суточный индекс (СИ), индекс времени (ИВ) и коэффициент (Т/Р) – отношение остаточного  антигипертензивного  эффекта к пиковому, скорость и величину утреннего повышения АД в период с 4 до 10 ч утра.
Показатели внутрисердечной гемодинамики – конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы левого желудочка, фракцию выброса (ФВ), толщину межжелудочковой  перегородки (Тмжп) и задней стенки левого желудочка (Тзс) в диастолу – определяли с помощью метода двухмерной эхокардиографии на аппарате  Sonoline (Siemens, Германия).
 Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ  Microsoft Exel 97 и с использованием критерия Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение.
 Анализ показателей эпизодического измерения АД показал, что через 2 недели терапия липразидом-10 была эффективной у 28 (72 %) из 40 пациентов: хороший эффект лечения наблюдали  у 22 больных, удовлетворительный – у 6 больных. Больным, у которых не была достигнута нормализация АД, через 2 недели терапии назначали липразид-20. В конце курса  исследования лечение было эффективным у 37 (93%) больных. Хороший эффект достигнут у 27 из них (68%),  удовлетворительный – у 10 (25%).
 Увеличение к концу срока наблюдения количества эффективно леченных больных обусловлено как повышением дозы лизиноприла (применение липразида-20) у части пациентов, так, очевидно, и  нарастанием антигипертензивного действия препарата к 4-й неделе терапии, присущим всем ингибиторам АПФ.
 На фоне проводимой  терапии наблюдали положительный клинический эффект в виде  уменьшения или исчезновения головных болей, головокружения, одышки, болей в области сердца, снижения трудоспособности (табл.1).
                                                                                                                                    

 Таблица 1. Динамика субъективных жалоб больных на фоне терапии Липразидом

Жалобы

До лечения

( % больных)

После лечения

(% больных)

Головные боли

Головокружение

Одышка

Боли в области сердца

Снижение трудоспособности

52

45

56

38

61

13

17

10

19

11

Переносимость липразида-10 и липразида-20 была хорошей, только у одного больного во время лечения появились жалобы на незначительный кашель, связанный, очевидно,  с брадики-ниннакапливающим эффектом ингибиторов АПФ, однако его возникновение не потребовало отме-ны препарата.                                                                                         
При анализе данных суточного мониторирования АД выявлено, что среднесуточное систо-лическое и диастолическое АД в конце 4-недельного курса терапии липразидом снизилось со 158,4±1,4/98,6±1,7 до 132,5±1,9/85,6±2,1 мм рт. ст. (P<0,001). За день САД и ДАД снизились соот-ветственно на 14 и 16%: со 157,8±2,1/102,8±2,4 до 135,3±2,3/86,4±2,3 мм рт. ст. (P<0,001 в обоих случаях). В ночной период липразид был не менее эффективен: САД в ночные часы снизилось со 144±2,7 до 124,2±2,5 мм рт. ст. (P<0,001), ДАД –  с 91,1±1,6 до 79,3±2,2 мм рт. ст. (P<0,001).
Снижение АД под влиянием липразида не сопровождалось рефлекторным увеличением частоты сердечных сокращений: до лечения она составила 71,4+0,8 сокращений/мин в дневной период и 63,4+0,7 сокращений/мин ночью, через 4 недели терапии – 69+0,6 сокращений/мин и 62,5+0,8 сокращений/мин соответственно.
Лечение липразидом привело к существенному уменьшению «нагрузки  давлением», опре-деляемому по  индексу времени: ИВ  САД за сутки уменьшился на   68%, за день – на 66%, за ночь – на  69%.  Индекс времени ДАД в конце курса терапии уменьшился на 70% за сутки, на 72% в пе-риод бодрствования и на 69% в период  сна (P<0,01 во всех случаях).
 На фоне терапии липразидом отмечено уменьшение исходно повышенных показателей вариабельности САД и ДАД в период бодрствования и период сна (рис.1).
 Через 4 недели лечения в группе больных с повышенной вариабельностью АД вариабельность САД в дневной период уменьшилась с 18,7±0,4 до 14,6±0,5 мм рт.ст. (P<0,05), в ночной период – с 18,8±0,9 до 13,7±0,4 мм рт.ст., (P<0,05). Изменения вариабельности ДАД днем и ночью также были достоверными (P<0,05). На исходно нормальные показатели вариабельности АД липразид не оказывал влияния.
 Исходные нарушения суточного индекса выявлены у 54% больных. Терапия липразидом способствовала нормализации нарушений суточного профиля АД у большинства больных, имев-ших до начала лечения  характер циркадного ритма по типу “non – dipper” (с недостаточным сни-жением АД в ночные часы), или “over-dipper” (с чрезмерным его снижением в этот пери од). В груп-пе пациентов  non-dipper (18 человек) суточный индекс  САД и ДАД увеличился соответствено с 6,8±3,1% и 7,2±3,0 % до 12,3±2,8% и 11,8±2,5%, (P<0,05 в обоих случаях). У  3 пациентов с чрез-мерным снижением АД в ночной период (более, чем на   20%) суточный профиль АД также норма-лизовался за счет выраженного снижения АД в дневные часы. На физиологический циркадный ритм липразид не оказывал влияния. В результате лечения количество пациентов с нормальным суточным индексом  увеличилось с 46 до 82%.
Анализ динамики показателей абсолютного прироста АД в утренние часы и скорости его повышения в этот период (с 4 до 10 ч утра) до и после лечения показал, что липразид уменьшает величину утреннего прироста САД на 63% (с 45,6±5,2 до 16,8±6,3 мм рт.ст., (P<0,001), ДАД – на 61%  с 32,2±4,7 до 12,4±5,1 мм рт. ст., (P<0,001), (рис.2).
Исходно повышенная скорость утреннего прироста АД под влиянием терапии липразидом уменьшилась для САД с 26,2±2,4 до 8,7±1,7 мм рт.ст./ч, (P<0,001)., для ДАД – с 16,4±1,8 до 5,2±1,9 мм рт. ст., (P<0,001). Выраженное снижение величины и скорости утреннего повышения АД на фоне лечения липразидом имеет благоприятное прогностическое значение, поскольку эти показатели являются независимыми факторами риска поражения органов-мишеней.
Известно, что повышение АД в утренние часы сопряжено с увеличением риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы – инфаркта миокарда, инсульта и внезапной смерти [12,13]. Поэтому способность уменьшения  утреннего прироста АД является важной характеристикой антигипертензивного препарата, зависящей от длительности его действия.
 О длительности антигипертензивного эффекта липразида после его однократного приема судили по величине коэффициента Т/Р, характеризующего отношение остаточного действия пре-парата к максимальному. Через  4 недели терапии липразидом-10 коэффициент Т/Р для САД составил 69%, для ДАД –  67%. Липразид-20 обладал более длительным антигипертензивным  эф-фектом.  Для САД на фоне приема липразида-20 коэффициент Т/Р составил 74%, для ДАД – 73%. Следовательно, высокий остаточный антигипертензивный эффект липразида свидетельствует о его способности оказывать выраженное защитное действие  на организм больного в ранние ут-ренние часы вследствие предупреждения значительного прироста АД в этот период.
 Изучение влияния липразида на показатели внутрисердечной гемодинамики  выявило тенденцию к уменьшению размеров  левого желудочка и к  увеличению ФВ (разница недостоверна) (табл.2).
                                                                                                
Таблица 2. Показатели внутрисердечной гемодинамики до и после лечения Липразидом

Показатель

До лечения

После лечения

КДО, мл

КСО, мл

ЛП, мм

ФВ,%

Тзс,мм

Тмжп, мм

128,4+7,2

49,8+6,3

37,2+1,3

60,3+3,9

11,9+0,2

11,8+0,3

120,2+4,8

45,6+5,1

36,1+1,2

64,5+4,2

11,3+0,3

11,2+0,3

Достоверного изменения толщины стенок левого желудочка не было выявлено. Отсутствие регрессии гипертрофии ЛЖ через 4 недели на фоне терапии липразидом связано с недостаточно длительным периодом наблюдения. Считают, что достоверную динамику показателей можно получить через 3 месяца лечения.
 Биохимическое исследование крови не обнаружило изменений изучаемых параметров после лечения (табл.3).  

Таблица 3. Результаты биохимического исследования крови до и после лечения липразидом

 

Показатели

Этапы лечения

До лечения

4 недели терапии

 К+, ммоль/л

4,5+0,1

4,4+0,1

Na+, ммоль/л

146,0+0,7

145+0,6

Мочевая кислота, мкмоль/л

368+23

386+19

Холестерин, ммоль/л

172,0+6,5

178,0+6,2

Триглицериды, мг/дл

132,0+5,9

136,0+5,7

Креатинин, мкмоль/л

85+2

88,0+1,9

Глюкоза, мг/дл

89,5+2,1

93,2+2,5

Билирубин, мкмоль/л

17,3+0,9

16,9+0,8

АСТ, u/L

18,0+0,8

17,0+0,7

АЛТ, u/L

24,0+0,7

26,0+0,8

Липразид не влиял на  содержание К+ и  Na+ плазмы крови. Не выявлено также изменения уровней глюкозы, креатинина, мочевой кислоты, холестерина и триглицеридов после курса терапии.
 Лечение липразидом не оказало существенного влияния на показатели общего анализа крови  и мочи. Отмечена тенденция к увеличению суточного диуреза, что связано с умеренным мочегонным эффектом препарата.
 

Дата публикации: 06.10.2003