Резюме. Доказано, что препарат «Бофен» вызывает стойкое снижение повышенной температуры, что способствует улучшению общего состояния и эмоциональной сферы ребенка. Антипиретическое действие «Бофена» аналогично действию референтного препарата «Нурофен для детей». Детям 3–12 лет с явлениями лихорадки целесообразно назначать Бофен в дозах, аналогичных референтному препарату. Отсутствие токсического действия позволяет отнести Бофен к группе высокотолерантных фармакотерапевтических средств с антипиретическими свойствами.

Введение

Повышение температуры тела у детей наблюдается значительно чаще, чем у взрослых, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями детского организма, а также большой частотой заболеваний инфекционного и неинфекционного происхождения.

Лихорадка рассматривается как защитно-приспособительная реакция организма в ответ на действие патогенных раздражителей. Согласно классическим представлениям, происхождение лихорадки связано с цитокинами — интерлейкинами (ИЛ)-1β и 6, фактором некроза опухолей (ФНОα) и т. д., выделяемыми преимущественно активированными периферическими мононуклеарными фагоцитами и другими иммунными клетками [10,18]. Учитывая, что прямое проникновение высокогидрофильных белков-цитокинов к центрам терморегуляции головного мозга в пределах передней преоптической области гипоталамуса ограничено гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), установлены механизмы передачи сигналов, опосредованные через цитокины. Цитокины, транспортируемые кровотоком, могут воздействовать на участки, лишенные ГЭБ, так называемые паравентрикулярные органы [19,22]. С другой стороны, циркулирующие цитокины могут взаимодействовать с их специфическими рецепторами на эндотелиальных и периваскулярных клетках головного мозга и, таким образом, стимулировать высвобождение из этих структур пирогенных медиаторов в мозговую ткань [6,8,16,21].

Лихорадочный ответ необходим как неотъемлемая часть защитной системы организма. Положительное влияние лихорадки включает ослабление бактериальной пролиферации и поддержание мембранного гомеостаза во время заболевания. Высокая температура тела препятствует синтезу липополисахаридов (ЛПС) грамотрицатель ными бактериями [7]. Несмотря на большое количество аргументов в пользу необходимости повышения температуры тела во время инфекции, при подъеме температуры выше определенных пределов лихорадка может стать опасной. Известно, что в организме существуют механизмы регуляции температуры, не позволяющие ей подниматься выше 41°С, поскольку при этом возникает возможность повреждения прежде всего головного мозга. Следовательно, физиологические жаропонижающие системы регулируют величину и продолжительность лихорадочного ответа по принципу обратной связи [11,14,23]. Эти механизмы, опосредованные эндогенными антипиретиками, могут реализоваться на различных уровнях, ответственных за индукцию и течение лихорадки. Эндогенные антипиретики (глюкокортикоиды, нейропептиды, цитокины и т. д.), как и экзогенные, являются агентами, понижающими высокую температуру тела и предотвращающими развитие лихорадки, но не влияющими на нормальную температуру [13].

Основной способ контроля температуры состоит в назначении антипиретических препаратов, которые изменяют температуру, заданную гипоталамусом, но не влияют на первоначальную причину лихорадки.

Не случайно во всем мире жаропонижающие препараты, относящиеся к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), фактически занимают лидирующее место. Ежедневно их принимают более 30 млн людей, а ежегодно — более 20% населения планеты, причем с каждым годом спектр показаний для назначения НПВС расширяется. За столетнюю практику применения НПВС как антипиретиков в настоящее время сформировалась группа лидеров: ацетилсалициловая кислота (АСК), парацетамол, ибупрофен [2].

По выраженности жаропонижающего эффекта антипиретики располагаются в следующей последовательности: вольтарен > метамизол натрия (анальгин) > индоме тацин > напроксен > бутадион > парацетамол = ибупрофен = нимесулид = ацетилсалициловая кислота [24].

Показаниями к назначению жаропонижающих средств являются: лихорадка с температурой тела в аксилярной области выше 39°С у детей в возрасте до 5 лет, возраст повышенного риска возникновения фебрильных судорог, температура тела выше 38–38,5°С у детей из группы риска, первых трех месяцев жизни, а также у детей, которые плохо ее переносят (снижение коммуникабельности, избыточное возбуждение, угнетение и т.п.).

Длительное время вне конкуренции была АСК, открытая в 1899 г., хотя жаропонижающее и болеутоляющее действие парацетамола было установлено раньше, еще в 1893 г. Детские формы парацетамола стали использоваться в практике с 50х годов прошлого столетия. Ибупрофен, хорошо зарекомендовавший себя как анальгетик и противовоспалительное средство при лечении ревматических заболеваний и поражений соединительной ткани, с 1989 г. в США назначается в качестве антипиретика у детей с 6месячного возраста [15]. С 1990 г. применяется в качестве антипиретика у детей в виде суспензии Юнифен в Великобритании. На Российском рынке ибупрофен появился в 1998 г. под названием «Нурофен для детей».

Ибупрофену также свойственны анальгетическое и противовоспалительное действия, что выгодно отличает его от других жаропонижающих средств. Накапливается все больше данных об успешном применении препарата у лихорадящих больных с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей, оториноларингологическими заболеваниями и др.

Растущий интерес к ибупрофену, помимо его эффективности как антипиретика, также обусловлен и рядом преимуществ в отношении безопасности использования по сравнению с другими лекарственными средствами, в первую очередь с АСК и анальгином.

Кроме высокой эффективности препаратам салициловой кислоты, представителем которой является АСК, свойственны некоторые серьезные побочные эффекты. Среди них поражения слизистой оболочки пищевода, желудка и кишечника. Даже при однократном назначении АСК не исключено развитие эрозивно-язвенных изменений в желудке и двенадцатиперстной кишке, следствием чего являются кровотечения вплоть до профузных. Детям с гриппом, острой респираторной вирусной инфекцией и ветряной оспой не назначают препараты ацетилсалициловой кислоты, поскольку они могут спровоцировать развитие синдрома Рея (тяжелую энцефалопатию с печеночной недостаточностью и летальностью больше 50%). Именно поэтому в США были введены ограничения в применении АСК у детей, которое способствовало значительному уменьшению побочных реакций с 555 в 1982 г. до 36 в 1987 г., а в 1997 г. — до 2 [1].

Государственный фармакологический центр МЗ Украины внес серьезные изменения в соответствующие разделы Инструкции для медицинского использования анальгина, которые касаются дозы, показаний для применения и возраста больных, в связи с тем, что анальгин способен вызвать анафилактический шок, агранулоцитоз (с частотой 1:500 000) с летальным исходом, длительное коллаптоидное состояние с гипотермией (34,5–35,0°С). Возникновение серьезной побочной реакции способствовало запрету препарата в Австрии с 1965 г., в Норвегии — с 1976 г., в США — с 1977 г. Широкое использование анальгина как жаропонижающего средства не рекомендовано ВООЗ с 1991 г. Этот препарат используют только при неотложных ситуациях — гипертермическом синдроме, острой боли в послеоперационном периоде и др., когда другая терапия оказывается неэффективной. Допускается парентеральное введение 50% раствора анальгина из расчета 0,1 мл на год жизни.

Всемирной организацией здравоохранения в качестве препаратов выбора при лихорадочных состояниях у детей рекомендованы парацетамол в дозе 10–15 мг/кг массы тела при максимальной суточной дозе 60 мг/кг массы тела и ибупрофен в дозе 5–10 мг/кг массы тела при максимальной суточной дозе 25–30 мг/кг массы тела. Только парацетамол и ибупрофен полностью отвечают критериям безопасности и эффективности и официально рекомендуются ВОЗ для использования в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств [4,5,9,12,17, 20].

Целью нашего исследования было проведение сравнительного клинического анализа антипиретической эффективности и переносимости нового отечественного препарата «Бофен», суспензия оральная 100 мг/5 мл (ЗАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ»), и референтного препарата «Нурофен для детей», суспензия для перорального применения 100 мг/5 мл («Boots Healthcare International»), при повышении температуры тела у детей (рис.1).

Рис. 1. Распределение пациентов в группах по возрастным категориям

Как мы уже отмечали ранее, ибупрофен (производное фенилпропионовой кислоты) оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, подавляет агрегацию тромбоцитов и при длительном применении оказывает десенсибилизирующее действие. Механизм действия ибупрофена обусловлен замедлением биосинтеза простагландинов из арахидоновой кислоты за счет блокирования фермента циклооксигеназы 1 и 2, как в центральной нервной системе, так и в тканях на периферии. После приема внутрь препарат быстро абсорбируется в пищеварительном тракте, максимальная концентрация активного вещества в плазме крови достигается через 1–2 ч. Период полувыведения составляет около 2 часов [3].

Оба препарата применяли в дозах:

• дети в возрасте 3–4 года по 5,0 мл 3–4 раза в сутки;
• дети в возрасте 4–7 лет по 7,5 мл 3 раза в сутки;
• дети в возрасте 7–10 лет по 10,0 мл 3 раза в сутки;
• дети в возрасте 10–12 лет по 15,0 мл 3 раза в сутки.

Результаты исследований и их обсуждение

В среднем максимальный жаропонижающий эффект наступил в группе Бофена через 237 мин, а в группе Нурофена — через 215 мин. Различия в наступлении максимального жаропонижающего эффекта в группах являются статистически незначимыми. Жаропонижающий эффект в группе Бофена длился в среднем 121 мин, а в группе Нурофена — 131 мин (рис.2).

Рис. 2. Динамика температуры после 1-го приема в обеих группах

Максимальное снижение температуры после первого приема препарата составило 1,65°С в группе Бофена и 1,62°С в группе Нурофена. Относительный уровень максимального снижения температуры тела по сравнению с исходным составил 4,26% для группы Бофена и 4,34% для группы Нурофена (рис.3).

Рис. 3. Зависимость средних значений величины снижения температуры относительно исходной от времени

Рис. 4. Динамика достижения целевого уровня в основной группе (Бофен) и контрольной группе (Нурофен)

Максимальная доля пациентов в группе Нурофена, у которых был достигнут целевой уровень температуры, составила 67,86% на момент времени Т 120 минут, то есть через 2 часа после приема препарата. В группе Бофена максимальная доля пациентов, у которых был достигнут целевой уровень температуры, наблюдалась на момент времени Т 360 минут, то есть по прошествии 6 часов после 1-го приема препарата и составила 63,53% (рис.4).

Общая переносимость препарата была хорошей у 97,65% детей в основной группе и 96,47% в контрольной. Неудовлетворительная переносимость была у 2,35% в основной группе и 3,53% в контрольной группе.

Выводы

Таким образом, в исходном состоянии группы детей, получавших «Бофен» и «Нурофен для детей», статистически и клинически значимо не отличались между собой по главному прогностическому фактору — температуре тела. Препарат «Бофен» и препарат «Нурофен для детей» показали достаточную эффективность по снижению температуры тела у детей. Снижение температуры по сравнению с исходным состоянием было статистически значи мым уже через 15 минут после приема препарата. Доказано, что препарат «Бофен» вызывает стойкое снижение повышенной температуры, что способствует улучшению общего состояния и эмоциональной сферы ребенка. Антипиретическое действие «Бофена» аналогично действию референтного препарата «Нурофен для детей». Препарат «Бофен» детям 3–12 лет с явлениями лихорадки целесообразно назначать в дозах, аналогичных референтному препарату. Фармакотерапевтическая активность применения препарата «Бофен» по данным статистической обработки материалов исследования оценена как хорошая. Отсутствие токсического действия позволяет отнести Бофен к группе высокотолерантных фармакотерапевтических средств с антипиретическими свойствами.

Следует помнить, что назначение Бофена, как и других антипиретиков, при лихорадке у детей необходимо только при повышении температуры тела выше допустимых пределов, с учетом вхождения или не вхождения ребенка в группу риска; препарат не должен назначаться для регулярного, курсового приема 3–4 раза в день, вне зависимости от уровня температуры тела, в течение длительного времени. При этом повторную дозу препарата можно принимать лишь после нового подъема температуры тела, и длительность применения препарата при лихорадке у детей не должна превышать 3–5 дней.

Литература

1. Дискусія щодо ефективності і безпеки застосування німесуліду у дітей при гострій лихоманці з гіпертермічним синдромом / О. П. Вікторов, О. В. Матвєєва, В. П. Яйченя та ін. // Рациональная фармакотерапия. — 2006. — № 1 (01). — С. 52—55.
2. Лихорадка у детей и Нурофен / А. М. Запруднов, К. И. Григорьев, Л. А. Харитонова, Л. Н. Мазанкова // Нов. медицины и фармации. — 2010. — № 15 (335). — С. 12—13.
3. Регистр лекарственных средств России («РЛС<2006»). — 14<изд. — 2006. — С. 587.
4. Справочник ВИДАЛЬ. — 12<е изд. — 2006. — С. 813.
5. Тимченко В. Н. Эффективность и безопасность жаропонижающих средств при инфекционной патологии у детей / В. Н. Тимченко, Е. Б. Павлова // Вестн. педиатрической фармакол. и нутрициол. — 2006.
6. Biddle С. The neurobiology of the human febrile response / С. Biddle // AA-NA J. — 2006. — Vol. 74 (2). — P. 145—150.
7. Blatteis C. M. Fever: pathological or physiological, injurious or beneficial? / C. M. Blatteis // J. Therm. Biol. — 2003. — Vol. 28. — P..1—13.
8. Cerri M. Corticotropin releasing factor increases in brown adipose tissue thermogenesis and heart rate through dorsomedial hypothalamus and medullary raphe palUdus / M. Cerri, S. F. Morrison // Neuroscience. — 2006. — Vol. 140 (2). — P. 711—721.
9. Comparison of multidose ibuprofen and acetaminophen therapy in febrile children / Walson P. D, Galletta G. [et al.] // Am. J. Dis. Child. — 1992. — Vol. 146. — P. 626—632.
10. Dinarello С. A. Cytokines as endogenous pyrogens / С. A. Dinarello // J. Infect. Dis. — 1999. — Vol. 179 (suppl. 2). — P. 294—304.
11. Endogenous antipyretics: neuropeptides and glucocorticoids / Roth J., Zeisberger E., Vybiral S., Jansky L. // Front. Biosci. — 2004. — Vol. 9. — P. 816—826.
12. Equivalent antipyretic activity of ibuprofen and paracetamol in febrile children / Vauzelle-Kervroedan F., D`Athis P., Pariente-Khayat A. [et al.] // Journal of Paediatrics. — 1997. — Vol. 131. — P. 683—687.
13. Febrile responses induced in adrenalectomized rats by administration of interleukin-lp or prostaglandin E / Watanabe Т., Makisumi Т., Macar`t M. [et al.] // J. Physiol. (Lond.). — 1995. — Vol. 484. — P. 767—775.
14. Fever and antipyresis / Kluger M. J., Kozak W., Leon L. R. [et al.] // Progr. Brain Res. — 1998. — Vol. 115. — P. 465—475.
15. Kaufmann R. E. Ibuprofen antipyresis and pharmacokinetics in children / R. E. Kaufmann, В. Fox, N. Gupta // Pediatr. Res. — 1989. — Vol. 25. — P. 67—69.
16. Matsumura K. Signaling the brain in systemic inflammation: the role of endothelial cells / K. Matsumura, S. Kobayashi // Front. Biosci. — 2004. — 9: 2819—2826.
17. Mclntyre J. Comparing the efficacy and tolerability of ibuprofen and paracetamol in fever / J. Mclntyre, D. Hull // Arch. Dis. Child. — 1996. — Vol. 74. — P. 164—167.
18. Molecular aspects of fever and hyperthermia / Roth J., Rummel C, Barth S. W. [et al.] // Neurol. Clin. — 2006. — Vol. 24 (3). — P. 421—439.
19. Roth J. Fever induction pathways: evidence from responses to systemic or local cytokine formation / J. Roth, G. E. P. Be Souza // Braz. J. Med. Biol. Res. — 2001. — Vol. 34 (3). — P. 301—314.
20. Schachtel B. P. A placebo-controlled model for assaying systemic analgesics in children / B. P. Schachtel, W. R. Thoden // Clinical Pharmacology & Therapeutics. — 1993. — Vol. 53 (5). — P. 593—601.
21. Schiltz J. C. Signaling the brain in systemic inflammation: the role of perivascular cells / J. C. Schiltz, P. E. Sawchenko // Front. Biosci. — 2003. — Vol. 8. — P. 1321—1329.
22. Signaling the brain in systemic inflammation: role of sensory circumventricular organs / Roth J., Harri E. M., Rummel C. [et al.] // Front. Biosci. — 2004. — Vol. 9. — P. 290—300.
23. Tatro J. B. Endogenous antipyretics / J. B. Tatro // Clin. Infect Dis. — 2000. — Vol. 31. — P. 190—211.
24. The management of fever in young children with acute respiratory infections in developing countries. WHO/ARI/ 93.30.